Новые методы синтеза изомерных аза-гамма-карболинов как строительных блоков для получения аза-аналогов лекарственных препаратовНИР

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. Новые методы синтеза изомерных аза-гамма-карболинов для получения аза-аналогов лекарственного препарата "Диазолин"
Результаты этапа: Синтез гидразонов осуществлён из соответствующих изомерных пиридилгидразинов и N-замещённых пиперидин-4-онов. Исходные 2- и 4-пиридилгидразины получены замещением атома хлора в соответствующем хлорпиридине на гидразиновый фрагмент кипячением с 6-кратным избытком гидразин-гидрата. 3-Пиридилгидразин получен диазотированием 3-аминопиридина и последующим восстановлением диазопроизводного хлоридом олова (II). Циклизацию гидразонов проводили в условиях кислотного катализа (полифосфорная кислота) и в термических условиях без катализатора (дифениловый эфир или диэтиленгликоль). В результате по методу Фишера удалось получить с умеренным выходом неизвестные ранее 1,2,3,4-тетрагидро-6-, 7- и 9-аза-гамма-карболиновые производные, содержащие алкильный заместитель в положении 2: при этом 2-пиридилгидразоны следует циклизовать в ПФК или диэтиленгликоле, а 3-пиридилгидразоны – нагреванием в дифениловом эфире или диэтиленгликоле. 4-Пиридилгидразоны в опробованных условиях превратить в соответствующие 8-аза-гамма-карболины не удалось. Полученные изомерные 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроаза-гамма-карболины были проалкилированы бензилбромидом в суперосновной среде (NaH, ДМФА) с высокими выходами, что позволило получить изомерные 6-, 7- и 9-аза-аналоги лекарственного препарата Диазолин.
2 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. Новые методы синтеза изомерных аза-гамма-карболинов для получения аза-аналогов лекарственного препарата "Димебон"
Результаты этапа: В результате варьирования и подбора условий циклизации 4-пиридилгидразонов N-алкилзамещённых пиперидин-4-онов было установлено, что термические условия приводят к деструкции пиперидинового цикла, что делает невозможным получение 8-аза-гамма-карболинов по реакции Фишера и соответствующего 8-аза-аналога лекарственного препарата Диазолин. Разработан метод синтеза 2-гидразино-5-метилпиридина и 5-гидразино-2-метилпиридина, на основе которых были получены по реакции Фишера соответствующие 2-бенил-8-метил-6-аза- и 2-бензил-8-метил-9-аза-гамма-карболиновые производные с умеренным выходом (32-40%) при циклизации в ПФК. На основе 2-метил-5-этилпиридина разработан препаративный метод получения 5-винил-2-метилпиридина, предполагающий радикальное бромирование 2-метил-5-этилпиридина по метиленовой группе и последующее элиминирование HBr под действием пространственно затруднённого основания с выходом 67%. Процесс необходимо проводить в присутствии гидрохинона как ингибитора полимеризации. Добавка следовых количеств гидрохинона к конченому соединению позволяет успешно хранить 5-винил-2-метилпиридин в холодном месте в течение нескольких месяцев. Эксперименты по присоединению 2-бензил-6-аза-гамма-карболиновых производных к 5-винил-2-метилпиридину в суперосновной среде (трет-бутилат натрия в ДМСО) показал свою полную неэффективность для получения аза-аналогов лекарственного препарата "Димебон". Предложен альтернативный подход к синтезу аза-аналогов "Димебона" построением пиридинового цикла к тетрагидро-5-азаиндольному фрагменту. Тетрагидро-5-азаиндолы легко получаются на основе 5-азаиндолов алкилированием и последующим восстановлением борогидридом натрия соответствующих кватернизованных производных. Соответствующие тетрагидро-5-азаиндолы хорошо присоединяются к 5-винил-2-метилпиридину (выходы 70-82%) в условиях, которые ранее были нами использованы для получения самого "Димебона".

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".