ИСТИНА

Проект посвящен созданию новых низкомолекулярных веществ, обладающих радиозащитной функцией и выполняющих роль противолучевых средств, которые защищают организм от ионизирующего излучения γ- или рентгеновских лучей, потоков протонов и нейтронов. Проблема поиска новых радиопротекторов определена различными областями их применения: ингибирование процессов радиационного старения, защита при использовании лучевой терапии в онкологии, защита персонала космических миссий, защита в условиях техногенных аварий, ядерного терроризма. В связи с этим вопрос поддержания высокого уровня исследований в области противолучевых средств имеет стратегическое значение. Механизм действия данных субстанций определяется, в частности, их взаимодействием с активными метаболитами кислорода, которые образуются при радиационных повреждениях биомолекулярных структур в живых системах. Цель проекта заключается в разработке синтетических подходов для создания гибридных (мультимодальных) инновационных радиопротекторов нового поколения с целью отбора соединений-лидеров и создания прототипа препарата на их основе.

One of the strategic tasks of ensuring the national security of the Russian Federation is to improve the quality of life of the population of the country and the Moscow region in particular, and the launch of new domestic products on the market, including protective compounds for conditions of ionizing radiation of γ- or X-rays, proton and neutron fluxes. Radioprotective (anti-radiation) chemicals are used in various areas of life: as means of individual chemical prophylaxis, in emergency situations at nuclear industry enterprises, in areas contaminated with radionuclides, in conditions of space work, in technological disasters and in cases of nuclear terrorism, as well as in clinical practice during radiotherapy in treating cancer. The project is dedicated to solving an urgent problem - molecular design, targeted synthesis and comprehensive research of new hybrid (multimodal) innovative new generation radioprotectors to select lead compounds and create a drug prototype based on them. The essential novelty of this approach lies in the creation of new combined individual substances obtained by chemical synthesis, in the molecules of which two active fragments of similar and/or multidirectional action are combined. Such fragments are 2,6-dialkylphenols - the drug Dibufelon and its structural analogs, derivatives of the drugs Mexidol and Emoxipin and natural low-molecular cytoprotectors (glutathione, cysteine, etc.). The principle of creating hybrid protectors is the use of two scaffolds with known activity, in this case, phenolic compounds (radical scavenging agents) and a heterocyclic group or amino acid residue (participants in the antioxidant defense system of the body in the cycle of glutathione-dependent enzymes, superoxide dismutase, etc.). The advantage of this approach is determined by several factors: 1. the hybrid agent of multimodal action determines the bioavailability of the new agent and the prolonged action effect; 2. provides new coordination capabilities at the target binding site, which may determine the overall effectiveness of the agent; 3. new hybrid molecules, which are capable of disintegration in the cell and act along different routes, thus providing multimodality. The specific objectives of the project are: 1. development of methods for the synthesis and chemical optimization of the molecular structure of new compounds with radioprotective activity, using methods of modern organic and organometallic synthesis, providing ease of synthesis for the development of laboratory regulations and minimized cost; 2. primary screening in vitro using model and functional test systems; studies of cytotoxicity, antioxidant and radioprotective activity, selection of hit compounds and leaders and their further optimization; 3. verification of the obtained results in vitro; 4. synthesis of experimental samples of leaders and drug prototypes for further extended testing for recommendation for the implementation of the work results. The main result of the study will be the substances of novel lead compounds that have radioprotective activity, a prolonged action effect, ease of synthesis and are recommended for further extended tests, which are a long-term research program of the team of authors.

Решение поставленных задач позволит получить следующие общие результаты: (1) новые знания о молекулярных параметрах для создания радиопротекторных агентов мультимодального действия; (2) разработанный подход создания методами химического синтеза и химической модификации, а также методами верификации результатов исследования биологической активности ряда новых протекторных агентов в условиях лучевого поражения; (3) экспериментальные образцы веществ - прототипов для проведения расширенных испытаний и рекомендации по внедрению результатов работы. Конкретными результатами выполнения проекта будут следующие: (1) субстанции новых комбинированных индивидуальных веществ, полученных путем химического синтеза, в молекулах которых сочетаются два активных фрагмента близкого и/или разнонаправленного действия. В качестве таких фрагментов будут использованы 2,6-диалкилфенолы – препарат дибуфелон и его структурные аналоги, аналоги препаратов мексидол и эмоксипин, природные цитопротекторы (глутатион, цистеин и др.); (2) комплексные характеристики веществ и их свойств и стабильности, полученные с применением методов спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализа, электрохимических методов (ЦВА, ВДЭСК), электронной спектроскопии поглощения, ферментативного анализа; (3) количественные параметры цитотоксичности, антиоксидантной/антирадикальной активности и радиопротекторных свойств, полученные с помощью комплекса методов (DPPH, CUPRAC, ABTS, ферментной системы ксантин/ксантиноксидаза, МТТ, теста по предотвращению повреждений ДНК и процессов гидроксилирования); (4) экспериментальные образцы лидеров и прототипа препарата для проведения дальнейших расширенных испытаний и рекомендации по внедрению результатов работы. Достижимость решения задач проекта будет обеспечена, в том числе, и тем, что работа будет осуществляться при участии исполнителя проекта – представителя ФГБУ «ГНЦ РФ – Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» ФМБА России, с использованием ресурсов организации.

Авторский коллектив имеет опыт реализации ряда проектов РФФИ и проектов РНФ (№ 14-13-00483, 14-13-00483-П, 19-13-00084) и полученные значимые результаты в области разработки физиологически активных соединений. В течение последних лет были впервые разработаны синтетические подходы к получению ряда органических и металлоорганических соединений, содержащих фенолы, тионы, тиопиримидины, фосфонаты, производные никотиновой кислоты и др. в качестве фармакофорных лигандов, и изучена их физиологическая активность, а также редокс-свойства и реакционная способность. Коллективом получена серия соединений на основе 2,6-ди-трет-бутилфенола, разработаны новые подходы к созданию полифункциональных антиоксидантов с переменным эффектом действия. Для физиологически активных соединений выявлены сайты связывания с биомишенями, определяемые реакционной способностью комплексов, продемонстрирована высокая противоопухолевая активность. В работах исследовательской группы подробно изучены редокс-свойства биологически активных органических лигандов и металлоорганических соединений на их основе. Разработаны оригинальные методы синтеза данных систем. Исследованы различные маршруты редокс-реакций, обусловленные полифункциональным характером соединений. Разработан новый подход к экспресс-оценке антиоксидантной активности, основанный на реакции переноса атома водорода к стабильному радикалу 2.2-дифенилпикрилгидразила (ДФПГ), мониторинг которой осуществляется с использованием методов циклической вольтамперометрии и вращающегося дискового электрода. Метод с успехом использован для оценки антиоксидантной активности широкого ряда органических соединений, а также элементоорганических и координационных соединений. Изучено электрохимическое поведение большого числа фрмакологически активных комплексов металлов, предложены схемы редокс-переходов. Данные электрохимических исследований коррелируют с результатами изучения биологической активности комплексов.