| Результаты этапа: Изучена фармакокинетика убихинола – восстановленной формы коэнзима Q10 (отечественная инновационная форма – 1% раствор для парентерального введения) в плазме крови и органах крыс на протяжении 8-ми суток после его внутривенного введения в дозе 30 мг/кг и проведено сравнение с фармакокинетикой убихинона – окисленной формы коэнзима Q10 (по данным, полученным для препарата Кудесан раствор в ходе исполнения проекта РНФ 2014-2016 гг.).
Фармакокинетика убихинола и убихинона при в/в введении имеет общие черты: двухфазный характер, медленную элиминацию (t ½ el = 114,4 ч и 117,5 ч, k el = 0,006/ч и 0,0059/ч), величину клиренса одного порядка (3,7 мл/ч/кг и 1,2 мл/ч/кг, соответственно), большой объем распределения, что отражает способность проникать и депонироваться в органах и тканях (10,5 л/кг и 20 л/кг, соответственно). В то же время, убихинол быстрее распределяется по тканям, чем убихинон (t ½ α=11 ч и 14,2 ч; k α = 0.063 ч-1 и 0,048 ч-1, соответственно).
Препарат убихинола проявил высокую устойчивость к окислению в плазме: доля убихинола в общем плазменном пуле оставалась на уровне 91,0±2,3% на протяжении 2-х суток после инъекции в дозе 30 мг/кг. Для меньших доз (20, 10 и 5 мг/кг) к концу вторых суток наблюдали снижение доли восстановленной формы до 83%, 50% и 15%, соответственно. Т.к. с увеличением дозы сохранность препарата в плазме повышается, исследование редокс-статуса коэнзима Q10 в различных органах проведено с использованием дозы 30 мг/кг. Во всех изученных органах, кроме печени, доля восстановленной формы поддерживалась относительно неизменной на протяжении всего периода наблюдения: до введения, на фоне повышенных тканевых уровней (96 часов) и после возвращения к исходным (к концу 8 суток). Эти значения отличались от плазменных и составили для сердца 42,0±5,5%, 46,7±6,6%, 41,3±11,9%; для мозга – 63,6±7,6%, 68,9±0,3%, 65,9±5,1%; для почек – 58,5±8,9%, 62,8±8,9%, 60,4±2,0%, соответственно. В печени доля восстановленной формы постепенно возрастала от фоновых 51,2±5,9% до 76,3±2,9% к концу 8-х суток. Таким образом, в плазме крови доля убихинола в общем содержании CoQ10 максимальна среди изученных тканей. Редокс-статус CoQ10 индивидуален для каждой ткани организма и сохраняется неизменным, за исключением печени, при повышении тканевых уровней CoQ10 в результате внутривенного введения убихинола. Очевидные различия редокс-статуса CoQ10 в плазме и органах свидетельствуют об окислении убихинола до уровня эндогенного редокс-баланса в процессе поступления из крови в ткани органов, вероятно, вследствие включения препарата в локальные окислительно-восстановительные процессы.
Препарат убихинола по сравнению с убихиноном обладает более высокой тканевой биодоступностью для миокарда (15,1% vs 6,8%), головного мозга (10,4% vs 1,9%), почек (17,1% vs 7,3%). Для печени выявлена более низкая биодоступность убихинола (306% vs 439%). Сопоставление длительности сохранения повышенных уровней коэнзима Q10 в тканях органов также выявило существенные различия. После введения убихинола повышенные уровни в мозге сохранялись в 4 раза дольше (96 ч и 12 ч, соотв.), в почках – вдвое дольше по сравнению с убихиноном (96 ч и 48 ч, соотв.). Представленные данные доказывают, что введенный внутривенно убихинол более эффективно, чем убихинон проникает в потенциальные органы-мишени – головной мозг и миокард, обеспечивая в них более длительное сохранение повышенных тканевых уровней, что потенциально важно для лечения острых ишемических состояний.
Кардиопротекторная эффективность изучена на модели инфаркта миокарда крыс. Внутривенное введение убихинола (10 мг/кг) через 10 минут после окклюзии коронарной артерии приводило на 21 сутки к значительному уменьшению величины аневризмы миокарда ЛЖ (13,19% vs 31,55% для леченой и нелеченой групп, соответственно), предотвращало развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и ограничивало снижение насосной функции сердца. У группы животных, получавших препарат, выявлена обратная корреляционная зависимость между содержанием коэнзима Q10 в миокарде и толщиной межжелудочковой перегородки (R2=0.672, p<0.05), подчеркивающая его роль в ограничении постинфарктных повреждений. Полученный результат сопоставим с эффективностью внутривенного введения большей дозы (30 мг/кг) коэнзима Q10 в окисленной форме, что было показано нами ранее, в том числе в ходе выполнения проекта РНФ 2014-2016 гг.
|
