ИСТИНА

Основная цель данного Проекта состоит в разработке новых экологичных и эффективных методов синтеза органических соединений, основанных на использовании протонных ионных жидкостей нового поколения, способных выступать в качестве регенерируемых растворителей, кислотно-основных катализаторов и нуклеофильных реагентов. Для достижения этой цели планируется cоздать протонные ионные жидкости с нуклеофильными анионами, способные выступать не только в качестве регенерируемых растворителей и кислотно-основных катализаторов, но также как реагенты, предоставляющие свою анионную часть для образования связей углерод–гетероатом с различными субстратами; также будут выявлены реакции, для которых это свойство протонных ионных жидкостей нового поколения может быть использовано наиболее эффективно. Для этого потребуется решить ряд задач, имеющих как фундаментальное, так и прикладное значение, а именно: 1) разработать методы синтеза новых протонных ионных жидкостей (в том числе с нуклеофильной анионной компонентой) и оптимизировать методы синтеза ранее описанных, но малоизученных протонных ионных жидкостей; 2) изучить физико-химические свойства синтезированных протонных ионных жидкостей; 3) разработать эффективные процессы, в которых синтезированные ионные жидкости будут выступать не только в качестве растворителей, но также как кислотно-основные катализаторы и нуклеофильные реагенты; 4) исследовать хаотропные свойства серии протонных ионных жидкостей с целью поиска новых хаотропных реагентов; определить зависимость хаотропных свойств полученных соединений от строения катионного и анионного фрагментов; 5) разработать методы регенерации протонных ионных жидкостей после осуществления целевых превращений.

Environmental pollution is one of the essential problems of humankind, with the chemical industry wastes posing the greatest danger, among which the most substantial volumes are occupied by organic solvents and various by-products. Therefore, in the 21st century, a significant focus was placed on the development of processes that not only provide high chemo-, regio- and stereoselectivity of the reaction, but are also safe for both humans and the environment, meeting the requirements of atom economy, sustainable chemistry, and green chemistry. The search for suitable reagents, catalysts, and solvents for the successful implementation of these principles is one of the most urgent challenges of chemistry. This Project is dedicated to the synthesis of a new generation of regenerable protic ionic liquids with nucleophilic anions, which can simultaneously act as solvents, acid-base catalysts, and reagents for the efficient implementation of various chemical transformations. The use of such multipurpose compounds might significantly reduce the degree of environmental pollution during the same processes that are currently carried out with conventional organic solvents, as well as promote the development of new reactions meeting the requirements of green chemistry. During the realization of this project, it is planned to achieve the following results: 1) develop methods for the synthesis of new protic ionic liquids with nucleophilic anions and optimize methods for the synthesis of previously reported, but under-studied protic ionic liquids; 2) study electrochemical, thermochemical, and other physicochemical properties of the synthesized protic ionic liquids; 3) study model processes in which synthesized protic ionic liquids containing azide ion (BH+·N3‒) and thiocyanate ion (BH+·SCN‒) as an anionic component would act as regenerable solvents, acid-base catalysts, and nucleophilic reagents, with the formation of the corresponding azides and (iso)thiocyanates or products of their secondary transformations, primarily, heterocycles. The examples of such processes include reactions of nucleophilic substitution in alkyl halides, alkyl sulfonates, activated alcohols; Michael addition reactions to acceptor alkenes and alkynes; reactions of nucleophilic ring-opening of epoxides and cyclopropanes; 4) develop new efficient processes in which synthesized protic ionic liquids might demonstrate their synthetic potential; 5) develop regeneration methodologies for the synthesized protic ionic, which allow the recovery of ionic liquids after the use in the synthesis. Thus, methods for the synthesis of a wide range of practically useful organic compounds will be developed, ensuring minimal environmental pollution due to the utilization of regenerable protic ionic liquids as the new generation solvents, acid-base catalysts, and nucleophilic reagents. It is expected that the obtained results will correspond to the global state-of-the-art in this field; they will have significant potential for industrial application, securing environmental standards of chemical production facilities owing to the high efficiency of designed transformations and the reusability of the regenerated reagents.

1) Будут разработаны методы синтеза протонных ионных жидкостей, содержащих нуклеофильные анионы. Основное внимание будет уделено получению солей, образованных аминами (в том числе гетероциклическими) и азотистоводородной кислотой, а также (гетероциклическими) аминами и тиоциановой кислотой. Будет изучена возможность применения таких солей в качестве растворителей, включая определение температурного интервала, в котором данные соли существуют в жидком виде, имеют невысокую вязкость и могут использоваться без разложения. 2) Будут изучены основные физико-химические характеристики полученных протонных ионных жидкостей. Методами термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии будут изучены их термическая стабильность и процессы, происходящие при разложении соединений. Электрохимическими методами будут определены электрическая проводимость протонных ионных жидкостей, потенциалы их окисления и восстановления, включая их зависимость от используемого растворителя и типа электрода. Будет изучена гигроскопичность синтезированных протонных ионных жидкостей и иные свойства. 3) Будет исследована цитотоксичность протонных ионных жидкостей. При обнаружении веществ с высокой цитотоксичностью будет предпринято определение их острой токсичности. Также будут изучены хаотропные свойства протонных ионных жидкостей, содержащих в качестве анионного фрагмента тиоцианат-ион. 4) Будет изучена реакционная способность протонных ионных жидкостей с азидным и тиоцианатным анионами в реакциях нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода в зависимости от строения алкильной группы и протонной ионной жидкости, природы уходящей группы, условий проведения реакции. В случае протонных ионных жидкостей, содержащих тиоцианат-ион, будет определена региоселективность его алкилирования различными алкилгалогенидами (алкилсульфонатами), на основании чего будет предложена обобщённая модель реакционной способности амбидентного тиоцианат-иона по отношению к различным алкилирующим агентам. 5) Будут найдены условия для прямого превращения активных спиртов в алкилазиды, алкилтиоцианаты, алкилизотиоцианаты при действии протонных ионных жидкостей, содержащих азид-ион или тиоцианат-ион в качестве нуклеофила. Будет определена реакционная способность в реакции с протонными ионными жидкостями анионов, содержащих азид- или тиоцианат-ион, несимметричных диолов с гидроксильными группами разных типов (например, третичной и первичной), а именно, будет установлена предпочтительность замещения одной гидрокси-группы по сравнению с другой; будет определена селективность атаки тиоцианат-иона (атомом серы или атомом азота), будет установлена возможность эффективного протекания вторичных процессов циклизации в результате атаки нуклеофильной гидрокси-группы на (изо)тиоцианатный фрагмент. На основе результатов, полученных при изучении реакции алкилгалогенидов, алкилсульфонатов, спиртов, будут разработаны препаративные методы синтеза физиологически активных и других промышленно важных продуктов нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода (азидов, аминов, тиоцианатов, изотиоцианатов и пр.). 6) Будет определена хемо-, регио- и стереоселективность раскрытия оксиранов при действии протонных ионных жидкостей, содержащих азид-ион или тиоцианат-ион. Будут разработаны препаративные методы синтеза различных полезных соединений на основе этой реакции. 7) Будет изучено присоединение по Михаэлю азид-иона к акцепторным алкенам и алкинам, а также исследованы реакции пост-модификации полученных алкил- и алкенилазидов. 8) Будет изучена реакционная способность донорно–акцепторных циклопропанов по отношению к протонным ионным жидкостям, содержащим тиоцианат-ион. Будет определено влияние строения циклопропана и протонной ионной жидкости, а также условий проведения реакции на эффективность раскрытия трёхчленного цикла атомом азота и атомом серы тиоцианат-иона, а также на эффективность вторичных реакций циклизации или иной модификации СН-кислотного фрагмента. 9) Будут оптимизированы условия для проведения реакций (3+2)-циклоприсоединения азид-иона к разнообразным алкенам, алкинам, нитрилам, а также к енольной форме 1,3-дикетонов или кето-эфиров. Полученные результаты будут использованы в синтезе биоактивных и других полезных соединений, содержащих ядро триазола или тетразола. 10) Будут оптимизированы методы регенерации протонных ионных жидкостей для солей каждого типа (конкретная пара катион/анион). Будет проведено сравнение эффективности исходной и регенерированной протонной ионной жидкости, будут оптимизированы условия для проведения целевых процессов в регенерированной протонной ионной жидкости.

1) Разработка методов синтеза протонных ионных жидкостей нового поколения Разработаны препаративно удобные, высокоэффективные и масштабируемые методы синтеза как известных в литературе, так и ранее неописанных протонных ионных жидкостей (ПИЖ) и более высокоплавких органических солей с нуклеофильными анионами (азид- и тиоцианат-ионами). С этой целью были использованы три ключевых подхода: 1) Реакция метатезиса анионов – обменное взаимодействии азид- или тиоцианат-содержащей соли щелочного металла с гидрогалогенидом соответствующего органического основания. Так, тиоцианат 1-метилимидазолия (HMimNCS) был синтезирован согласно модифицированной литературной методике [Eur. J. Inorg. Chem. 2015, 2015, 5832] в количествах сотен грамм. 2) Реакция метатезиса катионов – вытеснение аммиака из соответствующей соли аммония при действии более сильного, чем аммиак, органического основания. Так, менее кислые аналоги HMimNCS – тиоцианаты триэтиламмония (Et3N·HNCS) и N,N,N',N'-тетраметилгуанидиния (HTmgNCS) были синтезированы путём адаптации литературных методологий [J. Chromatogr. 1986, 356, 59; Патент US2010/0048829 A1]. 3) In situ генерация нестабильной кислоты (тиоциановой или азотистоводородной) из подходящего предшественника в присутствии требуемого основания. Данный подход был успешно применён нами в синтезе ранее неизвестных тиоцианата 1-метилпиразолия (HMpzNCS) и азида 4-(диметиламино)пиридиния (HDMAPN3). Добавление триметилсилилизотиоцианата или триметилсилилазида, соответственно, к раствору соответствующего основания Брёнстеда в подходящем растворителе в присутствии метанола в качестве источника протона позволило получить такие соли с высоким выходом и чистотой. Полная и тщательная характеризации синтезированных ионных жидкостей необходима для обеспечения воспроизводимости результатов работ в данной области [Chem. Sci. 2021, 12, 6820]. Чистота и строение полученных реагентов подтверждены комплексом современных физико-химических методов, в том числе элементным и рентгеноструктурным анализом. 2) Изучение физико-химических и физиологических свойств синтезированных реагентов Методами синхронной термогравиметрии (ТГ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) изучена термическая стабильность синтезированных протонных ионных жидкостей и расплавленных солей. ТГ анализ тиоцианатов 1-метилимидазолия и триэтиламмония показал, что эти ПИЖ стабильны вплоть до 200 °C. ДСК подтвердила стабильность HMimNCS и Et3N·HNCS в широком диапазоне. Аналогичным образом комбинированным методом ТГДСК показана устойчивость азида 4-(диметиламино)пиридиния вплоть до 100 °C. Эндотермическое разложение реагентов свидетельствует о том, что полученные тиоцианаты и азиды могут безопасно использоваться в органических превращениях в условиях нагревания как суррогаты летучих и нестабильных в чистом виде кислот Брёнстеда (HN3, HSCN). Проведено исследование хаотропных свойств синтезированных нами тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей путём термической денатурации рекомбинантных белков на примере иммуноглобулина класса G (Globulin) в присутствии флуоресцентного красителя (SYPRO Orange dye, PrOr; [Curr. Protoc. Protein Sci. 79:28.9.1]). Показано, что среди синтезированных ПИЖ наибольшей денатурирующей активностью при 0.5 М концентрации обладают тиоцианаты 1-метилимидазолия (HMimNCS) и 1-метилпиразолия (HMpzNCS). Наконец, проведена первичная оценка электрохимических характеристик тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей тройного назначения в целях установления возможности осуществления в них электроокислительного (анодного) С–Н-тиоцианирования (гетеро)аренов. Предварительные опыты показали, что может быть реализовано окисление расплавов HMimNCS и Et3N·HNCS в условиях гальваностатического электролиза при умеренном нагревании в присутствии индола, а целевой продукт С–Н-функционализации – 3-тиоцианатоиндол получен с хорошим выходом. 3) Изучение реакций нуклеофильного замещения алкилгалогенидов различной природы с азид- и тиоцианат-ионами, входящими в состав органических солей, в том числе протонных ионных жидкостей Изучены реакции нуклеофильного замещения между бензилгалогенидами и азидом 4-(диметиламино)пиридиния (HDMAPN3). Оптимальные выходы были получены при взаимодействии бензилбромида с незначительным избытком концентрированного раствора HDMAPN3 в хлороформе. Простое выделение продукта водной экстракцией с последующим удалением растворителя приводило к бензилазиду, не требующему очистки. Изучены реакции нуклеофильного замещения между бензилгалогенидами и амбидентным тиоцианат-ионом, входящим в состав протонных ионных жидкостей. Установлено, что при выдерживании бензилбромида со стехиометрическим количеством расплава тиоцианата триэтиламмония в качестве реагента и растворителя при комнатной температуре с высоким выходом, селективностью и чистотой образуется продукт атаки атомом серы – бензилтиоцианат. Взаимодействие бензилбромида с небольшим избытком тиоцианата трибутиламмония при нагревании позволяет с высокой селективностью получить бензилизотиоцианат – продукт N-атаки. 4) Изучение тиоцианат-содержащих протонных ионных жидкостей тройного назначения (реагент–катализатор–растворитель) на примере реакции с донорно–акцепторными циклопропанами Сформулирована новая концепция использования протонных ионных жидкостей, содержащих нуклеофильные анионы, как реагентов тройного назначения, выступающих согласованно в качестве регенерируемой реакционной среды, источника протона – кислоты Брёнстеда, инициирующей процесс, и реагента – источника нуклеофила. Эффективность этой стратегии была наглядно показана на примере раскрытия донорно–акцепторных (Д–А) циклопропанов тиоцианат-ионом. Было установлено влияние строения исходного субстрата и природы протонной ионной жидкости на направление реакции и для широкого круга Д–А циклопропанов (> 40 примеров) показано их селективное превращение как в пирролидин-2-тионы (формальная атака атомом азота с последующей in situ циклизацией), так и в 2-(2-арил-2-тиоцианатоэтил)малонаты (атака атомом серы). В случае электронообогащённых субстратов в качестве оптимальной протонной ионной жидкости, обладающей почти идеальным балансом кислотно–основных свойств компонентов, был выбран тиоцианат 1-метилимидазолия (HMimNCS). Этот реагент можно рассматривать как стабильный суррогат изотиоциановой кислоты. Для данного процесса была обнаружена необычная хемоселективность амбидентного тиоцианат-иона: формальная атака атомом азота (а не серы [Synlett 2021, 32, 901]) на активированный трёхчленный цикл приводила к образованию изотиоцианата, который подвергался немедленной циклизации с образованием 3,5-дизамещенных пирролидин-2-тионов – продуктов формального (3+2)-циклоприсоединения Д–A циклопропанов к изотиоциановой кислоте. Этот метод оказался малоэффективен при использовании некоторых экстремально донорных Д–А циклопропанов. Однако применение менее кислого тиоцианата триэтиламмония (Et3N·HNCS) для раскрытия цикла в этих субстратах позволило существенно увеличить выходы по сравнению с реакциями в среде HMimNCS. Предложенная методология была успешно продемонстрирована на широком круге Д–А циклопропанов. Разработанная процедура была масштабирована без потери эффективности. Более того, было показано, что протонные ионные жидкости могут быть легко регенерированы и использованы не менее 5 раз без потери эффективности реакции. Также была изучена реакция [2-(2-гидроксифенил)циклопропил](фенил)метанона с тиоцианатом 1-метилимидазолия, приводящая к производному биоактивных [1,3]бензоксазин-2-тионов в результате формального (4+2)-циклоприсоединения замещённого орто-хинонметида с изотиоциановой кислотой. Следует особо отметить, что в данной реакции орто-фенольная функция выступает не только в роли донора, но и в качестве нуклеофила; первый пример такого поведения орто-гидроксифенил-замещённых циклопропанов недавно был описан нашей группой [Org. Lett. 2018, 20, 7947]. Найдено, что для субстратов, содержащих в качестве донора электрононейтральный и -дефицитный ароматический фрагмент, оптимальные результаты были получены при использовании в качестве протонной ионной жидкости тиоцианата 1-метилпиразолия (HMpzNCS), который также выполнял тройную согласованную роль растворителя, катализатора и реагента. Из всех синтезированных нами протонных ионных жидкостей этот источник тиоциановой кислоты проявляет наиболее кислотные свойства. Слабоактивированные Д–А циклопропаны при выдерживании в HMpzNCS при 70 °C в течение 2–8 ч селективно превращались в 2-(2-арил-2-тиоцианатоэтил)малонаты с умеренным выходом неочищенных продуктов. Работы по оптимизации условий очистки получаемых тиоцианатов, а также по расширению круга исходных Д–А циклопропанов, способных участвовать в превращениях с тиоцианат-содержащими протонными ионными жидкостями, будут продолжены. Эффективность концепции «тройной роли» ПИЖ была продемонстрирована также в реакциях более доступных исходных соединений. Нагревание тиоцианата 1-метилимидазолия с 1-(3-аминопропил)имидазолом при 80 °C приводило к вытеснению 1-метилимидазола из HMimNCS более основным амином, давая, в результате реакции метатезиса катионов, новую протонную ионную жидкость. В более жестких, чем применяемые для раскрытия Д–А циклопропанов, условиях L-пролин претерпевал (3+2)-аннелирование с изотиоциановой кислотой с образованием бициклического 2-тиогидантоина. Ключевые результаты этих исследований были опубликованы в одном из наиболее уважаемых химических журналов (I. A. Andreev, N. K. Ratmanova, A. U. Augustin, O. A. Ivanova, I. I. Levina, V. N. Khrustalev, D. B. Werz, I. V. Trushkov; Protic ionic liquid as reagent, catalyst, and solvent: 1-methylimidazolium thiocyanate; Angewandte Chemie International Edition 2021, 60, 7927–7934), имеющем импакт-фактор IF = 15.34, а также освещены в интернет-издании «Индикатор». 5) Изучение реакций органических солей, в том числе протонных ионных жидкостей, содержащих азид- и тиоцианат-ион, со спиртами различной природы Изучены реакции органических солей, содержащих азид- и тиоцианат-ион, со спиртами различной природы. Показано, что взаимодействие 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола [Molecules 2020, 25, 5748] с HMimNCS приводит к образованию соответствующего 3,4-дигидро-2H-[1,3]бензоксазин-2-тиона. 6) Изучение реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов азид- и тиоцианат-ионами, входящими в состав органических солей, в том числе протонных ионных жидкостей Проведена тщательная оптимизация условий нуклеофильного раскрытия оксиранов азид- и тиоцианат-ионами. Показано, что реакция с азидом 4-(диметиламино)пиридиния протекает оптимальным образом в среде протонной ионной жидкости на основе ненуклеофильного аниона – триацетата триэтиламмония Et3N·3AcOH [J. Mol. Liq. 2018, 269, 126] и позволяет получить целевой азидогидрин в мягких условиях с хорошим выходом без необходимости в дальнейшей очистке. На примере нуклеофильного раскрытия эпоксида продемонстрирована эффективность концепции ПИЖ тройного назначения. Показано, что обработка циклогексеноксида стехиометрическим количеством HMimNCS при комнатной температуре приводит к S-селективной атаке с образованием соответствующего 2-гидроксициклогексилтиоцианата. 7) Изучение реакций (3+2)-циклоприсоединения азид-иона к различным диполярофилам в среде протонных ионных жидкостей Изучены реакции (3+2)-циклоприсоединения азотистоводородной кислоты в составе азида 4-(диметиламино)пиридиния к различным диполярофилам в среде протонных ионных жидкостей или органических растворителей. Наилучшие результаты были получены при взаимодействии HDMAPN3 с избытком ацетонитрила. С высоким выходом был выделен тетразол в виде соответствующей соли с 4-диметиламинопиридином. Таким образом, в ходе выполнения данного Проекта мы сформулировали и апробировали принципиально новый подход применения в органическом синтезе расплавленных солей, содержащих нуклеофильные анионы, в том числе протонных ионных жидкостей тройного назначения.