ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Детальное изучение молекулярно-биологических, биохимических и клеточных механизмов построения архитектуры и поддержания целостности органов и тканей в развитии и во взрослом организме является актуальной задачей современной биологии и медицины. Помимо решения проблемы понимания фундаментальных основ организации органов и тканей в эмбриогенезе и их функционирования во взрослом организме, существуют практические задачи регенеративной медицины, такие как восстановление структуры и функции органов при различных ишемических и нейродегенеративных заболеваниях, создание ткане-инженерных конструкций для заместительной терапии, а также задачи, связанные с лечением онкологических и неврологических заболеваний. Во взрослом организме сосудистая и нервная системы находятся в состоянии равновесия, а процессы нейрогенеза и ангиогенеза четко регулируются. Несмотря на имеющиеся функциональные различия, кровеносная и нервная системы имеют ряд структурных аналогий, которые определили их совместное изучение в данном проекте. В современной биологической науке существует явный недостаток комплексных представлений о механизмах формирования сосудистой и нервной сетей и путях регуляции этих процессов, при которых происходит контролируемая пролиферация, дифференцировка клеток, их направленная миграция и установление контакта с другими клетками. В последнее время помимо основных молекул, участвующих в процессах направленного роста сосудов и нервов, таких как факторы роста, цитокины и хемокины, большое внимание уделяется изучению навигационных молекул, которые определяют направление роста вновь формирующихся сосудов и нервов. Помимо классических навигационных молекул, таких как эфрины (Ephrin) и их рецепторы (Eph), нейропилины (Neuropilins) и плексины (Plexins), Robo рецепторы слит (Slit) белков, и UNC5B рецепторы, связывающие нетрины (Netrins), на сегодняшний день урокиназу (uPA), её рецептор (uPAR) и Т-кадгерин также рассматривают в качестве навигационных молекул. Участие uPAR и Т-кадгерина в навигационных процессах сосудов и нервов может иметь особо важное значение при формировании структур головного мозга в эмбриогенезе. В настоящее время в литературе есть сведения о том, что полиморфизмы uPAR и Т-кадгерина приводят к формированию когнитивных патологий, а опубликованные экспериментальные данные указывают на то, что в их основе лежит нарушение миграции некоторых типов нейронов на ранних этапах эмбриогенеза. Поскольку точные молекулярно-биологические и клеточные механизмы развития этих заболеваний неизвестны, существующая корреляция между нарушением экспрессии uPAR и Т-кадгерина и наличием заболеваний позволяет предполагать их участие в этих процессах. Сравнительный анализ анатомических и морфологических особенностей у мышей, лишённых гена урокиназы (uPA-/-), урокиназного рецептора (uPAR-/-), Т-кадгерина (T-cad-/-) и контрольных (WT), помогут установить, какие онтогенетические причины лежат в основе этих заболеваний. Таким образом, в ходе выполнения Проекта будут получены новые знания об участии урокиназы и урокиназного рецептора в дифференцировке и выживаемости нейронов, регуляции направленного роста и ветвления аксонов, а также о формировании и созревании структур головного мозга в эмбриогенезе. Будут получены данные об экспрессии Т-кадгерина в отделах головного мозга, имеющих отношение к формированию когнитивных функций мозга, и сведения об уровне экспрессии Т-кадгерина в мигрирующих клетках нервного гребня. Используя метод прижизненных наблюдений, будет проверена гипотеза о гомофильном взаимодействии между молекулами Т- кадгерина на контактирующих клетках и его роль в регуляции направленного роста аксонов, будут исследованы возможные молекулярные механизмы этого процесса. Также будет отработана модель для анализа параметров опухолевого неоангиогенеза и исследована роль Т-кадгерина в этом процессе.
One of the actual problems of modern biology and medicine is a detailed study of cellular, biochemical and molecular-biological mechanisms that mediates the constructing and maintaining the architecture of organs and tissues integrity during the embryonic development and in the adult organism. In addition to solving the problem of understanding the fundamentals of the organization and functioning of the organs and tissues during embryogenesis and in the adult organism, in regenerative medicine there are practical problems such as the restoration of the structure and function upon ischemic and neurodegenerative conditions, the development of tissue-engineering methods and cancer and neurological treatments. Blood supply and innervations of the damaged tissues ensures regenerative processes in different tissues and organs and in the adult body the vascular and nervous system exists in equilibrium: the processes of angiogenesis and neurogenesis are regulated with precision. Although they have different functions, the vascular and nervous systems exhibit striking structural and anatomic similarities, which is the reason for their joint study in the current Project. Both systems are highly branched and ordered networks which have afferent and efferent pathways. Vessels and nerves often co-align with one another and the same molecular cues steer the axonal and vascular growth. In current biological science there is a lack of complex knowledge about the mechanisms of formation of the vascular and neural networks and pathways regulating these processes, at which the controlled proliferation, cell differentiation, and their directional migration and the establishment of contact with other cells. In addition to the well-established molecules involved in the processes of angiogenesis and neurogenesis, such as growth factors, cytokines and chemokines, recently great attention has been paid to the guidance molecules: Ephrin and their receptors Eph, Neuropilins and Plexins - receptors of Semaphorins, Robo - receptor of Slits, UNC5B – receptor of Netrins. Last decades urokinase uPA, its receptor uPAR and T-cadherin also considered as a navigational molecules that determine the growth trajectory of the newly-forming vessels and nerves as well as to controlling the growth trajectory of vessels and nerves in embryogenesis and regeneration in the adult organism. Literature data indicate that polymorphisms in uPAR and T-cadherin genes correlate with cognitive disorders and impaired migration of certain types of neurons at the early stages of embryogenesis are thought to be responsible for these pathologies. The exact molecular and cellular mechanisms of these neuropsychiatric disorders are unknown; however uPAR and T-cadherin expression was shown to be decreased in these conditions suggesting their involvement in these pathologies. Anatomical and morphological analysis, as well as cognitive function testing on mice lacking urokinase (uPA -/-), urokinase receptor (uPAR -/-), T-cadherin genes and control (WT) mice will help to establish the mechanism responsible for these disease. Thus, in the course of the Project it will be received a new knowledge about the participation of urokinase and urokinase receptor in the differentiation and survival of neurons, about the specificity of uPA/uPAR domains regulating the trajectory growth and branching of axons, as well as the uPA/uPAR-dependent formation and maturation of brain structures during embryogenesis. It will be obtained new data about T-cadherin expression in brain regions related to the definition of cognitive functions, and information about the T-cadherin expression in migrated neural crest cells during embryogenesis. Using live-cell imaging of neurons we will test the hypothesis about homophilic interaction between T-cadherins on contacting cells and possible molecular mechanisms of the process regulating the directional axon growth. We will design new in vitro model for the analyzing the parameters of tumor neoangiogenesis and thereafter it will be investigated the role of T-cadherin in this process using this method.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 10 мая 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Механизмы регуляции направленного роста нервов и сосудов компонентами фибринолитической системы и GPI-заякоренными навигационными рецепторами |
Результаты этапа: | ||
2 | 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Механизмы регуляции направленного роста нервов и сосудов компонентами фибринолитической системы и GPI-заякоренными навигационными рецепторами |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".