ИСТИНА

Согласно статистике за 2020 год, рак предстательный железы (РПЖ) занимает второе место по количеству новых диагностированных случаев онкологических заболеваний среди мужчин [CA. Cancer J. Clin. 71 (2021) 209–249. https://doi.org/10.3322/CAAC.21660.]. Согласно статистическим данным за 2017 год, абсолютное число заболевших РПЖ в России увеличилось в два раза (с 20,2 до 40,8) по сравнению с 2007 годом. [Онкоурология 2019;15(2):15–24. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2019-15-2-15-24]. При этом согласно данным за 2021 год доля РПЖ среди онкологических заболеваний мужчин в России составила 15,1% [Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, − 2022. − илл. − 252 с. ISBN 978-5-85502-280-3]. Не смотря на активное развитие методов терапии РПЖ, даже у больных I и II стадии довольно часто (25-50%) развивается рецидив заболевания. Таким образом, довольно значительная доля пациентов рано или поздно вынуждена обратиться к гормональной терапии, что в свою очередь приводит к возникновению резистентности к данному виду лечения. Это ставит серьёзную задачу по выбору дальнейшей стратегии терапии заболевания. Одной из подобной стратегий на данный момент является применение химиотерапии, которая не применяется обычно на ранних стадиях заболевания, но находит обширное применение в случае метастазирующей кастрационно-резистентной формы рака простаты (mCRPC). На данный момент в качестве препаратов для терапии РПЖ применяются: Доцетаксел (Taxotere®), Кабазитаксел (Jevtana®), Митоксантрон (Novantrone®) и Эстрамустин (Emcyt®). Также в ряде случаев применяются лекарства на основе платины (Карбоплатин, Цисплатин и др.). Однако, в зависимости от применяемого препарата, химиотерапия сопряжена с целым рядом побочных эффектов: выпадение волос, язвы во рту, потеря аппетита, тошнота и рвота, диарея, повышенная вероятность инфекций (из-за слишком малого количества лейкоцитов), легкие кровоподтеки или кровотечения (из-за слишком малого количества тромбоцитов), усталость (из-за слишком малого количества эритроцитов) и другие. Доцетаксел и кабазитаксел иногда вызывают тяжелые аллергические реакции. Эти препараты также могут повреждать нервы (так называемая периферическая невропатия), что может вызвать онемение, покалывание или жжение в руках или ногах. Митоксантрон в очень редких случаях может вызвать лейкемию несколько лет спустя. Эстрамустин связан с повышенным риском образования тромбов. Повышение селективности химиотерапии могло бы привести к снижению этих побочных эффектов. Одной из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при раке простаты является простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), также известный как глутаматкарбоксипептидаза II (GCPII), гиперэкспрессия которого отмечается на поверхности мембран опухолевых клеток. Результатами многочисленных исследований была получена прямая корреляция уровня экспрессии ПСМА со стадией и степенью злокачественности опухолевого процесса, а также с агрессивностью его течения. На данный момент ряд препаратов, направленных на ПСМА, находятся на разных стадиях клинических исследований. К таким препаратам относятся конъюгаты на основе антител: MLN2704 (конъюгат на основе ПСМА-направленного антитела J591 и препарата Мертанзин (DM1)), PSMA-MMAE (конъюгат на основе ПСМА-направленного антитела Anti-PSMA IgG1и препарата Монометил ауристатин Е (MMAE)) и MEDI3726 (конъюгат на основе ПСМА-направленного антитела J591 и основанного на пирролобензодиазепине препарата (SG3249)). Однако, направленные доставщики на основе антител обладают рядом недостатков: наличие иммунного ответа на антитела, дороговизна и низкая воспроизводимость синтеза. Указанные недостатки возможно нивелировать за счёт создания высокоселективных низкомолекулярных лигандов, нацеленных на ПСМА. Также, в настоящий момент активно развивается подход, предполагающий совместное использование комбинаций препаратов как в свободном виде, например исследование комбинации препаратов лапатиниб/паклитаксел и трастузумаб/паклитаксел находятся на различных стадиях клинических исследований. Также на стадии клинических испытаний находится комбинация препаратов капецитабин+оксалиплатин+лапатиниб. Таким образом, в настоящее время активно ведутся работы по разработке различных терапевтических препаратов тропных к ПСМА, а также исследования эффективности различных комбинаций терапевтических агентов. В связи с этим актуальной задачей является создание новых конъюгатов на основе лигандов ПСМА, способных нести сразу два терапевтических агента, за счёт чего был бы создан научный задел для дальнейшего развития данного подхода к терапии РПЖ.

Prostate cancer (PCa) is the second most common form of cancer in men (CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660). Several different therapy approaches are available: surgery, radiation therapy, hormonal therapy, cryotherapy, immunotherapy, chemotherapy and directed poly(ADP-ribose)-polymerase inhibitor therapy (PARP). However, some of these approaches can only be used in the case of localised disease (surgery, cryotherapy, and a number of radiation therapy approaches). In the case of metastatic disease, other methods are used. For example, various radiopharmaceuticals (such as radionuclides 89Sr (Metastron®), 153Sm (Quadramet®) or 223Ra (Xofigo®)), external radiation therapy and chemotherapy are used when the cancer has metastasized to the bone. All of these methods, however, have a wide range of side effects, primarily related to damage to the urinary and reproductive systems. In recent years, more and more work has been directed towards the development of targeted therapies to reduce side effects and increase treatment efficacy. Another approach that has been actively developed in recent years is combination therapy, where different therapeutic agents are used together to achieve synergistic effects between them. Thus, the synthesis and design of drugs for targeted therapy of PCa is an extremely urgent task for modern organic and medicinal chemistry. One of the most promising biological targets is prostate-specific membrane antigen (PSMA), which is a transmembrane protein that is hyperexpressed in tumour tissues of PCa. Speaking of PSMA-targeted drugs, 177Lu-PSMA-617 has now been officially approved for radioligand therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Also, a number of drugs targeting PSMA have been approved for diagnosis, e.g. 68Ga-PSMA-11 (FDA approved in late 2020); Pylarify, for 18F isotope-based PET diagnosis of prostate cancer (FDA approved in May 2021). When considering combination therapy for prostate cancer, the following examples of its use should be highlighted: the combination of different cytostatic drugs and androgen deprivation therapy agents (J Natl Cancer Inst. 2011 Nov 16;103(22):1665-75. 10.1093/jnci/djr362.), the use of two cytostatic drugs in combination (Biochem Res. Int., vol. 2012, Article ID 832059, 10 pages, 2012. 10.1155/2012/832059; J. Drug Deliv. Sci. Technol., Vol. 43, 2018, P. 388-396, 10.1016/j.jddst.2017.11.007), increased sensitivity of prostate cancer cells to poly(ADP-ribose)-polymerase inhibitor (olaparib) when used in combination with histone deacetylase inhibitor (suberoilanilide hydroxamic acid (SAHA)) (Mol Cancer Res. 2014 Dec;12(12):1755-66, 10.1158/1541-7786.MCR-14-0173). Combinations of olaparib with durvalumab, apalutamide with docetaxel and abiraterone, docetaxel with the immunotherapy drug PROSTVAC-IF and others are also in various stages of clinical trials. In this context, this project aims to develop highly specific conjugates of PSMA ligands with therapeutic agent pairs for combination therapy of prostate cancer. The resulting therapeutic bimodal conjugates, as well as the approaches to their development, will provide the necessary scientific and practical groundwork for further research in this field.