ИСТИНА

В рамках проекта предлагается продолжить изучение роли опиоидных и опиоидоподобных пептидов различной природы как факторов, регулирующих поведение млекопитающих и созревание их нервной системы. Ранее нами показано, что характеризующиеся наличием N-концевого тирозина фрагменты казеинов молока и ряда других белков пищевого происхождения (казоморфины, рубисколины, геморфины, цитохрофины) оказывают значимое влияние на состояние мозга, приводя к снижению тревожности, ослаблению депрессивных проявлений, усилению исследовательской активности (гранты РФФИ 99-04-48410, 02-04-48561, 05-04-49761). При хроническом введении новорожденным экспериментальным животным изученные соединения вызывают отставленные, нейротрофические по природе изменения поведенческих реакций, как правило, сходные с последствиями однократных инъекций. В 2011 г. нами начаты аналогичные работы с пептидами, относящимися к группам эндоморфинов (наиболее селективные эндогенные мю-агонисты) и ноцицептина (действуют через специфические орфановые рецепторы). В развитие этих иследований в 2012-1014 гг. планируется провести анализ нейротропного действия оригинальных аналогов эндоморфинов и ноцицептина. Препараты будут однократно вводиться взрослым белым крысам, а также однократно и хронически детенышам крыс с последующим анализом острых и отставленных поведенческих эффектов. Предлагаемый экспериментальных подход моделирует ситуацию избыточной активности опиоидной и орфановой систем мозга, что актуально с точки зрения анализа развития некоторых нейропатологий, а также механизмов формирования наркотической зависимости. Выполнение проекта позволит прояснить роль целого ряда в настоящее время мало изученных пептидов в процессах формирования и функционирования ЦНС, предложить новые пути фармакологической коррекции деятельности мозга с использованием оригинальных аналогов природных пептидных регуляторов.

В рамках проекта продолжено изучение роли опиоидных и опиоидоподобных пептидов различной природы как факторов, регулирующих поведение млекопитающих и созревание их нервной системы. Ранее нами показано, что обладающие N-концевым тирозином фрагменты казеинов молока и ряда других белков пищевого происхождения оказывают значимое влияние на состояние мозга, приводя к снижению тревожности, ослаблению депрессивных проявлений, усилению исследовательской активности (гранты РФФИ 99-04-48410, 02-04-48561, 05-04-49761). При хроническом введении новорожденным экспериментальным животным изученные соединения вызывают отставленные, нейротрофические по природе изменения поведенческих реакций, как правило, сходные с последствиями однократных инъекций. В развитие этих иследований в 2012-1014 гг. нами был проведен анализ нейротропного действия оригинальных аналогов эндоморфинов (наиболее селективные эндогенные мю-агонисты) и ноцицептина (действуют через специфические орфановые рецепторы). Препараты однократно вводились взрослым белым крысам, а также однократно и хронически детенышам крыс с последующим анализом острых и отставленных поведенческих эффектов. Использованный подход моделирует ситуацию избыточной активности опиоидной и орфановой систем мозга, что актуально с точки зрения анализа развития некоторых нейропатологий, а также механизмов формирования наркотической зависимости. Нами детально исследованы поведенческие эффекты эндогенного опиоидного тетрапептида эндоморфина-2 (YPFF-амид). Показана способность системно (внутрибрюшинно) вводимого тетрапептида ослаблять тревожность и проявления депрессивности, а также ухудшать обучение с отрицательным подкреплением. В целом впервые в едином комплексе экспериментальных исследований оказалось возможным сравнить активность представителя группы эндоморфинов и других пептидных лигандов опиоидных рецепторов. В результате показано сходство эффектов эндоморфина-2 с действием бета-казоморфина-7 (YPFPGPI; взрослые животные), а также цитохрофина-4 и сойморфина-5 (YPFT и YPFVV; детеныши белых крыс). Нами впервые получены доказательства способности N-концевого фрагмента ноцицептина (AcOH-FGGF-амид) ослаблять тревожность взрослых экспериментальных животных при системном введении. Инъекция тетрапептида детенышам белых крыс позволила выявить возрастную динамику развития его поведенческих эффектов. При этом обнаружена смена знака влияний с анксиогенного на анксиолитический в интервале между 21 и 42 днями жизни, что характеризует процесс постнатального созревания орфановой (ORL1) системы их мозга. Показано, что хронически неонатально применяемые эндоморфин-2, N-концевой фрагмент ноцицептина и параллельно исследованный нами экзорфин сойморфин-5-амид вызывают отставленные эффекты, которые меньше зависят от возраста животных по сравнению с последствиями острых (однократных) инъекций. Отставленные эффекты сохранялись в течение нескольких недель после окончания инъекций, что позволяет предположить программирующее, нейротрофическое по природе действие исследуемых соединений на созревание нервной системы новорожденных млекопитающих. Тестирование трех оригинальных, синтезированных в ИМГ РАН аналогов фрагмента ноцицептина (присоединение к его С-концу трипептидов -PGP либо -VGP, а также дипептида -GP) позволило во втором случае выявить заметное повышение активности препарат и приближение последствий его системной инъекции к эффектам центрального введения прототипа (ноцицептина). В заключительном разделе проведено изучение эффектов фрагментов ноцицептина на фоне как блокатора ORL-1 рецепторов JTC-801, так и налоксона, В результате оказалось возможным разделить опиоидные и орфановые составляющие активности препаратов. В целом выполнение проекта позволило прояснить роль целого ряда в настоящее время мало изученных пептидов в процессах формирования и функционирования ЦНС, предложить новые пути фармакологической коррекции деятельности мозга с использованием оригинальных аналогов природных пептидных регуляторов (прежде всего, FGGF-VGP).