Нейротропная активность новых аналогов вазопрессина и ноцицептинаНИР

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. Нейротропная активность новых аналогов вазопрессина и ноцицептина
Результаты этапа: В проведенных нами экспериментах показано, что интраназальное введение тетрапептида CPRG - С-концевого фрагмента аргинин-вазопрессина АВП(6-9) в диапазоне доз 0,01-10 мкг/кг вызывает у взрослых крыс усиление ориентировочно-исследовательских реакций (ОИР), зависящее от дозы и времени инъекции препарата. АВП(6-9) ускоряет выработку навыка с положительным подкреплением, что наиболее выражено при инъекции за 5 минут до тестирования. Препарат облегчает формирование условной реакции избегания, но только при введении за 30 минут до обучения. Неонатальное хроническое (3-7 дни жизни) введение детѐнышам белых крыс АВП(6-9) вызывает отставленные поведенческие эффекты. У животных первой возрастной группы (35-39 дни жизни) CPRG приводит к незначительному снижению уровня тревожности, усиливает ОИР, улучшает формирование рефлекса с положительным подкреплением, не влияет на выработку условной реакции активного избегания (УРАИ), снижает уровень депрессивности. У животных второй возрастной группы (49-53 дни жизни) неонатальное введение АВП(6-9) вызывает снижение уровня тревожности, усиливает ОИР, улучшает выработку реакции с положительным подкреплением, не влияет на выработку УРАИ, значительно снижает уровень депрессивности. У крыс третьей возрастной группы (63-67 дни жизни) неонатальное введение CPRG вызывает снижение уровня тревожности, усиливает ОИР, улучшает выработку реакций с положительным и отрицательным подкреплением, снижает уровень депрессивности. Следовательно, как и АВП, его С-концевой фрагмент обладает отставленным анксиолитическим и антидепрессантным действием, на фоне которого происходит улучшение обучения с различными знаками подкрепления, наблюдаемое в различные периоды онтогенеза. Синтетический тетрапептид Ac-D-MPRG, повторяющий ряд структурных особенностей фрагмента АВП(6-9), обладает нейротропной активностью при интраназальном введении в дозах 0,001-10 мкг/кг. Следует обратить внимание на чрезвычайную эффективность исследуемого соединения: его действующие дозы сопоставимы с таковыми при внутримозговой инъекции АВП и его аналогов. Введение пептида как до, так и после обучения в диапазоне доз от 0,001 мкг/кг до 10 мкг/кг ускоряет процессы обучения и способствует сохранению ранее сформированных навыков; наиболее ярко эффект выражен в случае УРАИ. Тетрапептид Ac-D-MPRG вызывает усиление ОИР, сопровождающееся снижением эмоциональной реактивности. Неонатальное хроническое (8-14 дни жизни) введение детенышам белых крыс Ac-D-MPRG вызывает отставленные поведенческие эффекты: наблюдается уменьшение уровня тревожности, эмоциональной напряженности и степени выраженности депрессивных компонент поведения во всех возрастных группах. Неонатальное хроническое введение Ac-D-MPRG приводит к улучшению обучения с отрицательным и положительным подкреплением у половозрелых животных, а также к снижению степени депрессивности во всех возрастных группах. Второй изученный нами в 2015 году оригинальный аналог С-концевого фрагмента АВП тетрапептид Ac-D-SPRG при его однократном интраназальном введении в дозах 0,01-10 мкг/кг не оказал влияния на двигательную активность, вызвал небольшое угнетение ОИР и привел к снижению эмоциональной напряженности животных. Полученные данные относительно влияния Ac-D-SPRG на тревожность животных не позволяют однозначно судить о его анксиолитическом или анксиогенном действии, однако тетрапептид при однократном интраназальном введении оказал ярко выраженное антидепрессантное действие. Кроме того, Ac-D-SPRG улучшил обучение животных с положительным и отрицательным подкреплением. В целом полученные результаты позволяют заключить, что на основе тетрапептидов Ac-D-MPRG и Ac-D-SPRG возможно создание лекарственных средств с антидепрессантной и/или ноотропной направленностью действия.
2 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Нейротропная активность новых аналогов вазопрессина и ноцицептина
Результаты этапа: В 2016 году основное внимание уделялось N-концевому фрагменту ноцицептина FPPF, а также его оригинальным модифицированным с С-конца аналогам FPPF-PGP, FPPF-VGP и FPPF-GP. Систематически исследована способность FPPF, FPPF-PGP, FPPF-VGP и FPPF-GP в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 5 мг/кг при внутрибрюшинном и интраназальном способах введения (однократно и хронически) влиять на различные составляющие поведения взрослых крыс и детенышей (в том числе – в отставленной форме на 3-10 неделях жизни). Кроме того, изучена способность FGGF-VGP воздействовать на уровень мю-опиоидных и ноцоцептиновых рецепторов в различных областях головного мозга (гипоталамусе, миндалине, префронтальной коре).
3 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Нейротропная активность новых аналогов вазопрессина и ноцицептина
Результаты этапа: Данный проект посвящен исследованию представителей двух семейств регуляторных пептидов: (1) фрагментов вазопрессина и их аналогов; (2) фрагментов ноцицептина и их аналогов. Основное внимание уделено нейротропной активности пептидных соединений – их способности оказывать острое и отставленное (при хроническом введении в раннем постнатальном периоде) воздействие на поведение экспериментальных животных (тревожность, депрессивность, процессы обучения и др.). Полученные результаты указывают, что исследованные в рамках проекта оригинальные (синтезированные в ИМГ РАН и Институте биоорганической химии НАН Беларуси) аналоги фрагментов вазопрессина и ноцицептина в усиленной форме обладают полезными в практическом отношении свойствами природных прототипов. В 2015-2017 годах был поэтапно реализован: 1) анализ изменений болевой чувствительности, двигательной активности, исследовательской деятельности, тревожности, депрессивности, способности к обучению у взрослых крыс после однократного системного введения С-концевого фрагмента аргинин-вазопрессина СPRG, а также его аналогов Ac-D-MPRG и Ac-D-SPRG; N-концевого фрагмента ноцицептина FGGF, а также его аналогов FGGF-PGP, FGGF-VGP и FGGF-GP; 2) анализ изменений поведения детенышей крыс разного возраста (3, 4, 5 и 7 недель) после однократного системного введения перечисленных выше пептидных препаратов; 3) анализ отставленных (вплоть до достижения половой зрелости) изменений болевой чувствительности, исследовательской активности, тревожности, способности к обучению и др. детенышей крыс после хронического (1-14 дни жизни) введения перечисленных выше пептидных препаратов; 4) отбор в ряду оригинальных аналогов природных фрагментов вазопрессина и ноцицептина структурных модификаций, способных усилить анальгетическую, анксиолитическую, ноотропную и др. активность природных прототипов; реализация серий экспериментов с совместным введением регуляторных пептидов как одной, так и разных групп («констелляции регуляторных пептидов» – по И.П. Ашмарину). В ряду оригинальных аналогов природных фрагментов вазопрессина как Ac-D-MPRG, так и Ac-D-SPRG доказали свою высокую эффективность в большинстве серий опытов (в том числе – при неинвазивном интраназальном введении). Показано, что Ac-D-MPRG (преимущественный агонист V1a-рецепторов) в большей мере присуща анксиолитическая активность, Ac-D-SPRG (преимущественный агонист V1в-рецепторов) – антидепрессантное действие. Кроме того, неонатальное хроническое введение Ac-D-MPRG привело к улучшению обучения с отрицательным и положительным подкреплением у половозрелых животных. За присоединение к орфановому (ORL1) рецептору, как известно, отвечает N-концевая часть молекулы ноцицептина. С учетом этого нами проводился анализ воздействия N-концевого фрагмента ноцицептина FGGF на поведения белых крыс при однократном и хроническом (в раннем постнатальном периоде) введении. Показано, что FGGF снижает локомоцию и повышает уровень тревожности, уменьшает болевую чувствительность, ухудшает обучение. На следующем этапе проанализирована нейротропная активность оригинальных аналогов N-концевого фрагмента ноцицептина FGGF-PGP, FGGF-VGP и FGGF-GP в сравнении с прототипом. Эксперименты на взрослых животных показали (1) минимальную активность FGGF-PGP; (2) сходство эффектов FGGF и FGGF-VGP; (3) определенное обращение эффектов в случае FGGF-GP (в т.ч. - его анксиолитическую активность). Мы предполагаем, что обнаруженные различия вызваны тем, что изученные пептиды активируют разные изоформы ORL1, представленные в разных областях мозга экспериментальных животных. При хроническом введении в 1-14 дни жизни (1 мг/кг) более выраженные отставленные изменения поведения вызвали FGGF-VGP и FGGF-GP. Большинство обнаруженных эффектов (прежде всего, снижение тревожности) касалось только самцов, но влияние на показатели исследовательской активности выявлено и у самок. FGGF-VGP, кроме того, ухудшил обучение животных в «сложном лабиринте»; FGGF-GP проявил антидепрессантные свойства. При использовании «констелляций» [ Ac-D-MPRG + FGGF-GP ] и [ Ac-D-SPRG + FGGF-GP ] показано суммирование антидепрессантного действия пептидов. Однако наиболее мощные ноотропные и антидепрессантные свойства проявил комплекс [ Ac-D-MPRG + Ac-D-SPRG ]; при этом смесь пептидов (каждый – в дозе 10 мкг/кг) вводилась интраназально.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".