ИСТИНА

Целью работы заключается в разработке каталитических методов получения азот- и кислородсодержащих макроциклических и макрополициклических соединений, содержащих в своем составе различные хиральные фрагменты, их модификация флуорофорными заместителями для создания флуориметрических хемосенсоров и молекулярных проб на малые оптически активные органические молекулы, а также изучение комплексообразования хиральных макроциклических лигандов с рядом металлов, использующихся в энантиоселективных каталитических реакциях. Будет осуществлен синтез хиральных макроциклов и макробициклов, содержащих в своем составе ароматические и полиаминовые или оксадиаминовые фрагменты, азот- и кислородсодержащих макроциклов с экзоциклическими хиральными фрагментами органокаталитическими реакциями, проведена модификация ряда хиральных макроциклов и макробициклов флуорофорными заместителями и исследовано комплексообразования хиральных макроциклов и макробициклов с малыми оптически активными молекулами, а также катионами меди, серебра и золота.

1) Using methods elaborated in 2015, macrocycles with C2-chiarl fragment of 1,1’-benaphthalene-2,2’-diamine (BINAM) were synthesized; these compounds differ by the nature of the aryl spacer and oxadiamine linker. 2) These macrocycles were modified with two 5-(dimethylamino)-1-sulfonamide (dansyl) fluorophore groups, and by the Pd(0)-catalyzed amination reactions two 6-aminoquinoline moieties possessing fluorescent properties were introduced. 3) For the comparison of receptor and sensor properties a series of simpler acyclic and macrocyclic dansyl and 6-aminoquinoline derivatives were synthesized using dibuthylamine, 1-aza-15-crown-5, 1-aza-18-crown-6, diaza-15-crown-5, diaza-18-crown-6 ethers, and trioxadiazamacrocycles with 3,3’-disubstitutred biphenyl and 2,7-disubstituted naphthalene moieties. 4) The coordination of 18 metal cations with these macrocycles and several dansyl and quinolinyl substituted chiral BINAM-containing macrocycles was investigated using UV, fluorescence and NMR spectroscopy, the results were shown to be dependent on the structure of the macrocycle and fluorophore group. 5) UV and fluorescence titration of some dansyl and quinolinyl substituted chiral BINAM-containing macrocycles was studied using optically pure aminoalcohols like (S)- and (R)-2-amino-3-methyl-1-buthanol (L-and D-valinol), (S)-2-amino-1-propanol, (1S)-(2R)-2-amino-1,2-piphenylethanol, a selective molecular sensor for L-valinol was developed. 6) Using Pd(0)-catalyzed amination the synthesis of the first representatives of the macrobicycles with diazacrown ether and BINAM was accomplished. 7) The conditions for the modification of BINAM with two chloroquinolinyl moieties were found out, the studies of the chiral macrocycles synthesis using this approach were commenced.

В 2015 г. предусмотрено получение следующих результатов: 1) Будут синтезированы N,N’-бис(галогенарил)производные 2,2’-диамино-1,1’-бинафталина с использованием реакций Pd(0)-катализируемого аминирования исходного БИНАМа 1,3-дибромбензолом, 2,7-дибромнафталином, 1,8- и 1,5-дихлорантрахиноном; 2) будут оптимизированы условия палладий-катализируемой макроциклизации данных соединений в соответствующие макроциклы, содержащие разнообразные полиоксадиаминовые и тетрааминовые звенья; 3) будет осуществлен синтез планарно-хиральных макроциклов каталитическим аминированием 1,5-дихлорантрахинона полиоксадиаминами; 4) ожидается синтез макроциклов, модифицированных бромбензильными заместителями и планарно-хиральных макробициклов на их основе; 5) будут получены N-арилпроизводные аза и диазакраун-эфиров, содержащие 3-метоксифенильные и 1-метилиндолильные заместители; 6) ожидается получение результатов по реакции присоединения данных соединений к метиловому эфиру 4-оксобут-2-еновой кислоты в зависимости от использованных хиральных органокатализаторов; 7) будут получены данные по условиям модификации диазакраун-эфиров 4-(бромметил)фенолом и реакции Мицунобу полученных производных с энантиомерно чистыми 1-(4-бромфенил)этанолом или N-защищенным 1-(4-бромфенил)этиламином. За исключением двух планарно-хиральных макроциклов на основе 1,5-дизамещенного антрахинона, ранее описанных нами и необходимых для дальнейших модификаций, все остальные соединения будут совершенно новыми, также впервые с помощью каталитических реакций будут получены планарно-хиральные макробициклы, и впервые производные макроциклов будут введены в органокаталитические реакции присоединения по Михаэлю. В 2016-2017 гг. в результате выполнения проекта ожидается получение следующих основных результатов: 1) будут синтезированы неизвестные ранее макробициклические и макротрициклические криптанды на основе диазакраун-эфиров, циклена и циклама; 2) макроциклы на основе БИНАМа и указанные криптанды будут модифицированы флуорофорными заместителями, такими как дансил и 6-аминохинолин; 3) исходя из данных по комплексообразованию синтезированных макроциклов с катионами меди, серебра и золота будут предложены перспективные лиганды для использования в энантиоселективных каталитических превращениях; 4) по проведении исследования комплексообразования лигандов, несущих флуорофорные группы, с оптически активными аминоспиртами, аминокислотами и оксикислотами будут выбраны возможные хемосенсоры и молекулярные пробы на данные аналиты.

В лаборатории ЭОС Химического факультета МГУ впервые была успешно применена реакция палладий-катализируемого аминирования арилгалогенидов для получения широкого круга азот- и кислородсодержащих макроциклов и макрополициклов [19], в том числе, данным методом впервые были получены планарно-хиральные макроциклы на основе 1,5-дизамещенного антрахинона и антрацена [20]. Кроме того, метод каталитического аминирования был использован для синтеза полиазамакроциклов, включающих в свой состав природные хиральные структурные фрагменты холандиола [21-23]. Это позволяет прогнозировать успешное применение данного метода к синтезу неизвестных ранее хиральных макроциклов и макрополициклических криптандов, заявленных в проекте, что расширит универсальность предложенного нами метода и позволит получить соединения, практически недоступные другими методами.Таким образом, предлагаемый проект должен расширить круг энантиоселективных хемосенсоров за счет широко введения макроциклов и, в особенности, криптандов, до этого не использовавшихся в такого рода детектировании, которые могут стать новыми селективными рецепторами для определенных оптически активных молекул. Разработанные нами в последние годы возможности модификации макроциклов и макрополициклов флуорофорными группами позволяют надеяться на успешное решение данной задачи. Наконец, известно, что хиральные макроциклы представляют интерес и потому, что они образуют комплексы с катионами металлов, которые используются в асимметрических каталитических реакциях [47]. Так, синтезированы лантанидные комплексы хирального оксаазамакроцикла, активные в асимметрическом варианте альдольной конденсации [48], в аналогичных реакциях хорошо зарекомендовал себя комплекс Co(II) с макроциклом на основе трех фрагментов транс-1,2-диаминоциклогексана [49], хиральные макроциклы в качестве лигандов эффективно использованы в реакциях присоединения по Михаэлю [50], они были успешно применены и в реакциях асимметрического гидрирования [51].

В ходе выполнения Проекта в 2015-2017 гг. получены следующие основные результаты. 1) Проведено исследование присоединения по Михаэлю ряда 3-метоксифенильных производных циклических аминов, в том числе и макроциклических, к метиловому эфиру 4-оксобут-2-еновой кислоты в присутствии катализатора МакМиллана, получены соответствующие производные, которые далее были восстановлены боргидридом натрия в метаноле в спирты или лактоны. Энантиомерный избыток в реакциях присоединения был определен с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе. Целью данного исследования была оценка применимости данного подхода для введения хиральных подандов, обладающих дополнительными координационными сайтами, в молекулы макроциклов. Оказалось, что энантиоселективность таких процессов в основном низка, выделение продуктов реакции трудоемкое, что не позволяет использовать данный подход для модификации макроциклов экзоциклическими хиральными фрагментами. 2) Намного более эффективным оказался синтез хромогенных макробициклических соединений, включающих в свой состав планарно-хиральные фрагменты 1,5-диаминоантрахинона. Данные макробициклы были получены путем введения двух 3-бромбензильных заместителей в молекулы планарно-хиральных диазаполиоксамакроциклов на основе 1,5-дизамещенного антрахинона, с последующей палладий-катализируемой макроциклизацией при использовании оксадиаминов для замыкания второго макроцикла. Продемонстрированы границы применимости указанного подхода. 3) Еще более универсальным является синтез макроциклических соединений, содержащих в своем составе С2-хиральный фрагмент 2,2’-диамино-1,1’-бинафталина (БИНАМа). С использованием Pd(0)-катализируемой макроциклизации синтезировано новое семейство хиральных макроциклов, содержащих в своем составе фрагменты БИНАМа, различные ароматические спейсеры и оксадиаминовые линкеры. Продемонстрирована зависимость выходов данных соединений от строения исходных веществ, вводимых в реакции макроциклизации. 4) Проведена модификация ряда полученных БИНАМ-содержащих макроциклов дансильными и хинолиновыми флуорофорами. Также в целях сравнения и изучения применимости метода, получена серия дансил- и хинолинпроизводных более простых макроциклов, таких как аза- и диазакраун-эфиры, макроциклы на основе 2,7-диаминонафталина и 3,3’-диаминобифенила. 5) Разработан метод синтеза хиральных макробициклических соединений взаимодействием N,N’-ди(бромбензил)производных диазакраун-эфиров, циклена и циклама с БИНАМом, в результате получено новое семейство криптандов, содержащих эндоциклические фрагменты с С2-хиральностью. Получен необычный хиральный макробицикл, содержащий в своем составе диаминокаликс[4]арен и БИНАМ, произведена его модификация дансильными флуорофорами. 6) Значительное число синтезированных соединений исследовано в качестве флуоресцентных детекторов хиральных аминоспиртов и диаминов, а также катионов металлов с целью поиска селективных хемосенсоров на указанные аналитические объекты. В ходе проведенных исследований с 22 катионами металлов установлена зависимость типа отклика и селективности от строения макроциклического соединения и природы флуорофорной группы, обнаружен перспективный флуоресцентный сенсор на In(III), а также молекулярные пробы на Cu(II) и Al(III). Обнаружена зависимость селективности отклика 13 хиральных макроциклических рецепторов на присутствие индивидуальных энантиомеров шести аминоспиртов и 1,2-дифенилфенилендиамина. Показано, что в наибольшей степени аналитический отклик в виде разгорания эмиссии обеспечивает БИНАМ-содержащий макроцикл, содержащий в своем составе фрагменты 1,8-дизамещенного антрахинона и триоксадиаминовый линкер.