|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Моделирование механизмов реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатовНИР
- Руководитель НИР: Григоренко Б.Л.
- Участники НИР: Андрийченко Н.Н., Исаева Е.В., Князева М.А., Морозов Д.И., Хренова М.Г.
- Подразделение: Кафедра физической химии
- Срок исполнения: 1 января 2010 г. - 31 декабря 2012 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 10-03-00139
- Номер ЦИТИС: 01201165073
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: другое
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.15.03 Теория строения молекул и химической связи
-
Ключевые слова:
химическая динамика, фосфодиэстеразы, цамф, гидролиз циклических нуклеозидфосфатов, цгмф, молекулярное моделирование
-
Описание:
По результатам расчетов методами квантовой механики – молекулярной механики (КМ/ММ) установлены механизмы реакций гидролиза циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ) и циклического дигуанозинмонофосфата (ц-ди-ГМФ) в воде, а также ц-ди-ГМФ в каталитическом домене EAL светорегулируемой фосфодиэстеразы BlrP1. Для сопоставления механизмов гидролиза циклических и нециклических нуклеозидфосфатов выполнены расчеты различными методами КМ/ММ пути минимальной энергии для реакции взаимодействия аденозинтрифосфата (АТФ) с водой в белке миозине. По результатам моделирования четко установлено, что механизм реакций гидролиза нециклических нуклеозидтрифосфатов согласуется с диссоциативным или концертным типом, согласно которому в переходном состоянии стадии разрыва связи фосфор-кислород ?-фосфатная группа отделена от дифосфатного остатка. Напротив, механизм реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов относится к ассоциативному типу с формированием интермедиата и переходного состояния с пентакоординированным атомом фосфора. По результатам моделирования методами классической молекулярной динамики димерного белка BlrP1 в воде были выделены специфические области фоторецепторного домена BLUF, обеспечивающие передачу сигнала в каталитический домен EAL. По результатам квантово-химических расчетов был детализирован механизм фотохимических реакций в светочувствительном домене BLUF с флавин-содержащим хромофором – рецептором синего света.
-
Основные результаты:
По результатам расчетов методами квантовой механики – молекулярной механики (КМ/ММ) установлены механизмы реакций гидролиза циклического гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ) и циклического дигуанозинмонофосфата (ц-ди-ГМФ) в воде, а также ц-ди-ГМФ в каталитическом домене EAL светорегулируемой фосфодиэстеразы BlrP1. Для сопоставления механизмов гидролиза циклических и нециклических нуклеозидфосфатов выполнены расчеты различными методами КМ/ММ пути минимальной энергии для реакции взаимодействия аденозинтрифосфата (АТФ) с водой в белке миозине. По результатам моделирования четко установлено, что механизм реакций гидролиза нециклических нуклеозидтрифосфатов согласуется с диссоциативным или концертным типом, согласно которому в переходном состоянии стадии разрыва связи фосфор-кислород ?-фосфатная группа отделена от дифосфатного остатка. Напротив, механизм реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов относится к ассоциативному типу с формированием интермедиата и переходного состояния с пентакоординированным атомом фосфора. По результатам моделирования методами классической молекулярной динамики димерного белка BlrP1 в воде были выделены специфические области фоторецепторного домена BLUF, обеспечивающие передачу сигнала в каталитический домен EAL. По результатам квантово-химических расчетов был детализирован механизм фотохимических реакций в светочувствительном домене BLUF с флавин-содержащим хромофором – рецептором синего света.
- Добавил в систему: Князева Марина Александровна
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 1 января 2010 г.-31 декабря 2010 г. | Моделирование механизмов реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов |
| Результаты этапа: В проекте проведено моделирование механизмов реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов, прежде всего, циклического гуанозинмонофосфата, цГМФ, циклического аденозинмонофосфата, цАМФ, циклического димера гуанозинмонофосфата ферментами фосфодиэстеразами с использованием методов молекулярной динамики (МД) и комбинированных приближений квантовой и молекулярной механики (КМ/ММ). Нарушение функционирования жизненных циклов фосфодиэстераз, ответственных за поддержание концентрации вторичных посредников цАМФ, цГМФ, связано с серьезными болезнями человека, поэтому понимание деталей каталитического механизма реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов необходимо для прогнозирования влияния точечных мутаций в белковой матрице фермента и для рационального дизайна эффективных терапевтических агентов. Близкие реакции происходят при гидролизе сложноэфирной связи P-O3’ в РНК и ДНК. Молекулярные модели для расчетов энергетических профилей химических реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов построены на основе структур белковых комплексов, ставших доступными в последние годы в базе данных PDB. Уточнения конфигураций фермент-субстратных комплексов будут проведены с использованием методов МД и КМ/ММ. Расчеты энергетических профилей реакции на пути от фермент-субстратных комплексов до продуктов гидролиза будут выполнены методами КМ/ММ. На основании этих расчетов установлено, проходит ли гидролиз циклических нуклеозидфосфатов по сценарию, отличному от диссоциативного механизма, характерного для ферментативного гидролиза нециклических нуклеозидтрифосфатов (аденозинтрифосфата, гуанозинтрифосфата). | ||
| 2 | 1 января 2011 г.-31 декабря 2011 г. | Моделирование механизмов реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов |
| Результаты этапа: | ||
| 3 | 1 января 2012 г.-31 декабря 2012 г. | Моделирование механизмов реакций гидролиза циклических нуклеозидфосфатов |
| Результаты этапа: | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".