ИСТИНА

Мы обнаружили, что ингибирование III комплекса дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ) приводит к значительному возрастанию внутриклеточного уровня и активности опухолевого супрессора р53. В то же время, ингибирование комплексов I, II или IV ДЦМ существенного влияния на белок р53 не оказывало. Ингибиторы III комплекса ДЦМ вызывают накопление р53 в ядрах и индуцируют р53-зависимый апоптоз. Активациия р53 под действием ингибиторов III комплекса ДЦМ не зависит от активных форм кислорода и не является следствием разобщения митохондриального мембранного потенциала. Функционирование одного из ферментов биосинтеза пиримидинов в клетке - дигидрооротат дегидрогеназы (ДГОДГ), сопряжено с III комплексом ДЦМ через убихинон, акцептирующий электроны при окислении дигидрооротата. Мы показали, что активация опухолевого супрессора р53 при ингибировании III комплекса ДЦМ связана с нарушениями пути биосинтеза пиримидинов de novo вследствие ингибирования ДГОДГ. При этом сигналом, вызывающим активацию р53, не является генотоксический стресс. Микроскопические данные свидетельствуют о том, что ингибирование III комплекса ДЦМ митохондрий миксотиазолом оказывает влияние на морфологию и структуру ядрышковых организаторов, что может быть связанно с подавлением активности РНК-полимеразы I. Однако аккумуляция р53 при действии миксотиазола предшествовала значительному подавлению синтеза рибосомных РНК и тРНК. Эти данные свидетельствуют о том, что рибосомный стресс также не является причиной активации р53. Обнаружено, что подавление активности ферментов NQO1 и NQO2 частично снижает аккумуляцию и активацию р53 при ингибировании III комплекса ДЦМ. Предполагается, что взаимодействие р53 с NQO1 и NQO2, способное защитить р53 от деградации в 20S протеосомах, вносит вклад в стабилизацию р53 при действии ингибиторов III комплекса ДЦМ.