Аннотация:Глутаматэргическая система играет важнейшую роль в функционировании центральной нервной системы млекопитающих. Одним из типов ионотропных глутаматных рецепторов являются AMPA-рецепторы, которые состоят из четырех субъединиц, образующих аминоконцевые домены, лиганд-связывающие домены и ионный канал. В качестве весьма перспективных нейропротекторных веществ рассматриваются положительные аллостерические модуляторы (ПАМ), сайт связывания которых располагается между лиганд-связывающими доменами. Интенсивный ионный ток, вызванный действием таких модуляторов на АМРА-рецепторы, с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез факторов роста нервной ткани NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Кроме того, ПАМ AMPA-рецепторов оказывают существенное влияние на процессы обучения и формирования памяти. Дополнительным преимуществом аллостерических модуляторов является проявление эффекта только в присутствии агониста, что нивелирует эффекты возможных передозировок. С учетом вышесказанного лекарственные вещества, действующие таким образом на АМРА-рецепторы, могут быть весьма перспективны для терапии ряда нейродегенеративных заболеваний.
В данном сообщении обсуждаются результаты компьютерного молекулярного дизайна модуляторов AMPA-рецепторов на основе принципиально новых скаффолдов с применением методов моделирования количественной связи «структура–активность» (QSAR), фармакофорного анализа, молекулярного докинга и прогнозирования фармакокинетических параметров и токсичности соединений, а также результаты исследований поведения лиганд-рецепторных комплексов методами моделирования молекулярной динамики. Выводы, полученные на основе моделирования, успешно подтверждены экспериментальными исследованиями новых модуляторов. Найдены принципиально новые перспективные аллостерические модуляторы AMPA-рецепторов с пикомолярной активностью и уникальным сочетанием свойств.
