|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Моделирование молекулярной динамики гемсодержащего мембранного белка простагландин-H-синтазатезисы доклада
- Авторы: Золотарева О.И., Митрофанов С.И.
- Сборник: Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2012»
- Редакторы: Андреев А.И., Андриянов Андрей Владимирович, Антипов Евгений Александрович, Чистякова М.В.
- Тезисы
- Год издания: 2012
- Издательство: ООО "МАКС Пресс"
- Местоположение издательства: Москва
- Аннотация: Простагландин-H-синтаза (PGHS, COX) – фармакологическая мишень всех нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяющихся в медицинской практике. PGHS является важнейшим элементом циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (АА). Простагландин-H-синтаза представляет собой гемсодержащий мембранный белок, состоящий из двух гомодимеров и представленна в клетках всех млекопитающих двумя изоформами [1]. У большинства НПВП есть такие побочные эффекты как повреждение слизистой оболочки ЖКТ и нарушение функционирования сердечнососудистой системы. Использование селективных ингибиторов изоформ PGHS позволяет избежать некоторых побочных эффектов. Задача поиска селективных ингибиторов PGHS осложняется сходным строением циклооксигеназных активных центров первой и второй изоформ [2]. Сегодня популярным методом поиска селективных ингибиторов является виртуальный скрининг, для проведения которого необходима модель мишени. В первом приближении этой моделью может стать структура, полученная методом РСА. Однако в случае PGHS лучше использовать хотя бы минимизированную структуру. При моделировании таких сложных систем, как PGHS, включающих мембрану и несколько белковых субъединиц с кофакторами, возникает ряд технических затруднений, поэтому при проведении симуляции молекулярной динамики этого фермента часто используют сильно упрощенные модели. В литературе описаны симуляции мономера или димера простагландин-H-синтазы в вакууме или в воде, без кофактора гема или без учета взаимодействий с мембраной [3-4]. Целью данной работы является получение более полной модели фармакологической мишени, учитывающей вышеперечисленные свойства объекта. В ходе работы мы уделили особое внимание исправлению неточностей в топологии гема и оценке его влияния на структуру белка (NAMD+CHARMM, суперкомпьютер «Ломоносов» [5]). В дальнейшем, полученная модель простагландин-H-синтазы может использоваться не только для поиска селективных ингибиторов PGHS методом докинга, но и для проверки различных механизмов взаимодействия с субстратами или для сравнения и динамики двух изоформ. Список литературы: [1] Kulmacz R.J. et al. Comparison of the properties of prostaglandin H synthase-1 and -2 // Progress in Lipid Research 42 (2003) 377–404. [2] Grosser T et al. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities // J Clin Invest. 2006;116(1):4-15. [3] Fowler PW et al. A computational protocol for the integration of the monotopic protein prostaglandin H2 synthase into a phospholipid bilayer // Biophys J. 2006;91(2):401-10. [4] Furse K.E. et al. Molecular Dynamics Simulations of Arachidonic Acid Complexes with COX-1 and COX-2: Insights into Equilibrium Behavior // Biochemistry. 2006; 45(10): 3189–3205. [5] Информационно-аналитический центр по параллельным вычислениям Parallel.ru: http://parallel.ru
- Добавил в систему: Митрофанов Сергей Игоревич