Место издания:Издательство Вода: химия и экология Пущино
Первая страница:243
Последняя страница:244
Аннотация:Аусталиды – вторичные метаболиты, впервые обнаруженные у грибов рода Aspergillus. По своему химическому строению эти соединения относятся к меротерпеноидам. В настоящее время известно около 30 аусталидов, различающихся модификацией основного каркаса и его заместителями. Эти метаболиты обладают разнообразной биологической активностью (антибактериальной, антивирусной и др.). Для некоторых из них установлена ингибирующая транскрипционная активность онкогенного ядерного фактора АР-1 в нецитотоксических концентрациях и ингибирование фермента альфа-глюкозидазы, что перспективно для разработки методов лечения сахарного диабета (Zhuravleva et al., 2014).
Целью данной работы было установление структуры двух новых метаболитов, относящихся к аусталидам, выделенных из гриба Aspergillus ustus ВКМ F-4692, и изучение их противоопухолевой активности.
Штамм Aspergillus ustus ВКМ F-4692 был получен из ВКМ ИБФМ РАН, выделен из строительного камня Московского Кремля. Гриб культивировали в среде Чапека поверхностным способом в течение 21 сут. После экстракции культуральной жидкости хлороформом выделение индивидуальных соединений проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Химическая структура соединений была установлена с использованием ряда современных физико-химических методов: масс-спектрометрии высокого разрешения, ЯМР спектроскопии 1H и 13C (в том числе COSY, HMQC, NOESY) и литературных данных для аусталидов A и D (Antipova et al., 2019). Абсолютная конфигурация была определена с помощью KД-спектроскопии. Установлено, что основной структурной особенностью обоих соединений является наличие тетрагидрофуранильного кольца (G), впервые обнаруженного у аусталидов (Рис.). Новые метаболиты получили названия аусталид V и W. Аусталид V отличается от аусталида W наличием ацетокси группы (Рис.)
С целью определения биологической активности аусталидов были использованы культивируемые клетки человека и новая технология измерения жизнедеятельности клеток xCELLigence. Было показано, что аусталиды V и W способны ингибировать рост клеток рака простаты LNCaP, DU145 и рака мочевого пузыря T24. Клетки T24 и DU145 имели более низкую чувствительность к обоим веществам по сравнению с клетками LNCaP. Оба соединения значительно ингибировали миграцию клеток LNCaP с одинаковой активностью 8.9 μМ для аусталида V и 8.8 μМ для аусталида W.
Для определения возможных клеточных «мишеней» чувствительных к действию аусталидов был использован Human Phospho-kinase Array (R&D systems). Массив полученных данных показал, что обработка аусталидом W (50 μМ) клеток LnCaP приводит к снижению фосфорилирования ряда компонентов сигнального пути AKT-mTOR: AKT1/2/3, PRAS40, mTOR и p70S6 киназ. Также наблюдалось снижение фосфорилирования тирозинкиназы c-Src, фокальной адгезионной киназы FAK и уровня белка теплового шока 60 (HSP60). Все эти факторы являются позитивными регуляторами клеточной миграции и клеточного цикла. Следовательно, способность аусталида W ингибировать сигнальный путь AKT-mTOR, а также активности онкогенных киназ FAK, Src и белка HSP60, может объяснить наблюдаемое снижение роста и миграции опухолевых клеток.
Литература
1. Zhuravleva OI, Sobolevskaya MP, Leshchenko EV, Kirichuk NN, Denisenko VA, Dmitrenok PS, Dyshlovoy SA, Zakharenko AM, Kim NY, Afiyatullov SS. J Nat Prod. 2014; 77: 1390–1395. doi: 10.1021/np500151b
2. Antipova T.V., Zaitsev K.V., Oprunenko Y.F., Zherebker A.Ya, Rystsov G.K., Zemskova M.Y., Zhelifonova V.P., Ivanushkina N.E., Kozlovsky A.G. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2019; 29: 126708 doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126708
