Аннотация:Со времени внедрения в практику противоопу-холевого препарата гливек (иматиниб) (1990 годы)получила признание концепция создания мишень-направленных (таргетных) лекарств. В основе это-го подхода лежат фундаментальные знания о био-логическом механизме, важном для патогенеза тогоили иного заболевания, и возможность «прицель-ного» ингибирования такого механизма для тера-пии. Предполагается, что направленность к мише-ни «выводит из строя» патогенетический факторпри минимальном повреждении интактных кле-ток. Благодаря развитию медицинской химиии смежных дисциплин арсенал клиницистов по-полнился десятками таргетных лекарств, а сотнисоединений проходят испытания. В подавляющембольшинстве случаев мишенями лекарств служатбелки с ферментативными (энзиматическими)свойствами: протеинкиназы, ферменты эпигене-тических меток и др. Структура этих мишеней де-тально изучена, что позволяет синтезировать об-ширные «сфокусированные» библиотеки и опре-делять соединения-лидеры с высокой ингибирую-щей активностью и селективностью. Более труд-ная задача — инактивация белков, не имеющихферментативных функций, среди которых важней-шие элементы сигнальных каскадов, многочислен-ные структурные белки, транскрипционные фак-торы и др. Для решения этой задачи предложенатехнология PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera):создание низкомолекулярной бифункциональнойструктуры, аффинной к выбранной мишени и вза-имодействующей с убиквитинлигазой. Такой конъ-югат обеспечивает транспорт супрамолекулярно-го комплекса в протеасому и гидролиз белка. В об-зоре рассмотрены общие принципы создания хи-мических инструментов для PROTAC, белки-кандидаты для направленного протеолиза, дости-жения и методологические трудности развития ука-занной технологии.