|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
ИЗУЧЕНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ 3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛУТАРИЛ КОЭНЗИМ А РЕДУКТАЗЫ АТОРВАСТАТИНОМ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫМИтезисы доклада
- Авторы: Дорощенко А.В., Лопухов А.В., Маклакова С.Ю., Клячко Н.Л.
- Сборник: Материалы XIII научной конференции «Традиции и Инновации», посвященной 194-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) в рамках мероприятий 2022 года по проведению в Российской Федер
- Тезисы
- Год издания: 2022
- Место издания: Издательство Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) Санкт-Петербург
- Первая страница: 1
- Последняя страница: 303
- Номер статьи: 174
- Аннотация: Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертностии утраты трудоспособности населения в развитых странах мира. Основным факторомриска развития ССЗ является гиперлипидемия. Для лечения гиперлипидемииприменяются статины – лекарственные препараты-ингибиторы ключевого ферментасинтеза эндогенного холестерина в печени – редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы). Наиболее часто назначаемым и широкоприменяемым препаратом этого класса является аторвастатин. Аторвастатин, как идругие статины, обладает низкой биодоступностью и плохой растворимостью в воде.Для улучшения биодоступности ранее был синтезированы различные конъюгатыаторвастатина и N-ацетилгалактозамина со сложноэфирной (1) и амидной (2) связями.Остаток N-ацетилгалактозамина может специфически связываться сасиалогликопротеиновым рецептором (ASGPR) на поверхности клеток печени. Ранеебыло продемонстрировано увеличение растворимости конъюгатов более, чем в 5 раз (посравнению со свободным аторвастатином). В данной работе исследовалась способностьаторвастатина и его конъюгатов ингибировать фермент ГМГ-КоА-редуктазу.В ходе работы были получены следующие результаты:1. Спектрофотометрическим методом определены эффективные скорость иконстанта Михаэлиса реакции восстановления 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима Аферментом ГМГ-КоА редуктазой. Полученные значения составили 1,73 ± 0,52 мкМ и2,61 ± 0,78 мкM/с для KM и rmax, соответственно.2. Определены кинетические параметры реакции восстановления ГМГ-КоА,катализируемой ферментом ГМГ-КоА редуктазой в присутствии конкурентногоингибитора ‒ аторвастатина. Эффективная константа Михаэлиса и константаингибирования составили: ��,эфф = 24,14 ± 6,03 мкМ и �� = 15, 43 ± 3,86 нМ.3. Изучен процесс высвобождения активного ингибитора из конъюгатов подвоздействием кислой среды (pH 3). Было показано, что в случае коньюгатов сосложноэфирной связью реакция образования промежуточного соединения – лактонаимеет псевдопервый порядок, а реакция гидролиза лактона ‒ псевдонулевой.Продемонстрировано, что коньюгаты с амидной связью являются стабильными как вкислой среде, так и в присутствии эстеразы из свиной печени.4. Изучена способность коньюгатов аторвастатина снижать каталитическуюактивность ГМГ-КоА редуктазы. Показано, что не гидролизованные коньюгаты неспособны ингибировать фермент.
- Добавил в систему: Лопухов Антон Владимирович
Прикрепленные файлы
| № | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
|---|---|---|---|---|---|
| 1. | Полный текст | Doroschenko_TI_2022.pdf | 1,7 МБ | 15 декабря 2022 [LopukhovAV] |