Аннотация:Декарбоксилаза ароматических аминокислот (ДАА), гистидиндекарбоксилаза (ГД) и глута-матдекарбоксилазы (ГлД) с разной молекулярной массой катализируют наиболее важныереакции биосинтеза нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Пиридоксальфосфат, кото-рый служит для этих ферментов кофактором, является фосфорорганическим соединением(ФОС), имеющим структуру, сходную с такими высокотоксичными отравляющими веще-ствами (ОВ), как зарин, зоман, Vx, вещество типа Vx, табун и так называемыми «Новичка-ми» (А230, А232, А234), а также с пестицидами, широко применяемыми в сельском хозяйстве(хлорпирифосом, малатионом, глифосатом, мипафоксом, диазиноном, параоксоном), исходяиз их ингибирующего воздействия на холинэстеразы (ХЭ). Цель работы – с помощью методовкомпьютерного моделирования оценить возможность связывания различных ФОС с катали-тическими центрами указанных ферментов вместо кофактора, а также аналогичные взаимо-действия декарбоксилаз (ДК) с ФОС, когда активные центры ДК уже содержат встроенныйкофактор. Молекулярный докинг показал, что целый ряд из указанных ФОС может конку-рировать с кофактором за связывание с активными центрами ДК, причем все исследованныеФОС (пестициды и ОВ) создают препятствия для встраивания кофактора в активный центрДАА и ГД. Подобные взаимодействия будут приводить к снижению уровня образованияпродуктов соответствующих каталитических реакций (дофамина, серотонина, фенилэти-ламина, серотонина, γ-аминомасляной кислоты) и проявлению ими своих физиологическихфункций. Установлено, что при наличии кофактора в активном центре исследованных ДК,взаимодействие ряда ФОС с поверхностью этих ферментов возле активного центра усили-вается и превышает силу взаимодействия этих же ферментов с их типичными субстратами.При этом максимальное взаимодействие, которое может приводить к существенной инакти-вации всех исследованных ДК, было выявлено для пестицидов, тогда как для ОВ эффект отих присутствия был ниже. Один из высоких уровней возможного влияния на активность ДКбыл выявлен для хлорпирифоса и диазинона. Суммарно, для ДК более опасными веществамис высокой потенциальной нейротоксичностью оказались вовсе не ОВ, включая «Новички»,а именно пестициды, которые по их известному воздействию на ХЭ, считаются малотоксич-ными ФОС. Проведенные новые теоретические исследования свидетельствуют о том, что,во-первых, требуются прямые экспериментальные исследования, которые подтвердят про-изведенные биоинформацинные расчеты; во-вторых, необходим пересмотр давно существу-ющих подходов к оценке нейротоксичности различных ФОС, основанных преимущественнона использовании ХЭ для этих целей; в-третьих, возможно следует сформулировать задачипо разработке и применению новых систем определения потенциально нейротоксичных ве-ществ, действие которых будет основано на применении разных ДК; в четвертых, изучитьвозможность применения ДК в качестве основы для разработки новых каталитических фер-ментных детоксификаторов (антидотов) и регенераторов ЦНС.
