Аннотация:В качестве перспективных нейропротекторных веществ рассматриваются положительные аллостерические модуляторы (ПАМ) ионотропных глутаматных рецепторов AMPA-типа. Интенсивный ионный ток, вызванный действием таких модуляторов на АМРА-рецепторы, с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез факторов роста нервной ткани NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Кроме того, ПАМ AMPA-рецепторов оказывают существенное влияние на процессы обучения и формирования памяти. Поэтому лекарственные вещества, действующие таким образом на АМРА-рецепторы, могут быть эффективны при лечении нейродегенеративных заболеваний1. В докладе обсуждаются подходы к компьютерному молекулярному дизайну модуляторов AMPA-рецепторов на основе исследований молекулярной динамики комплексов агонист-рецептор-модулятор для различных сайтов связывания модуляторов в рецепторе. Рассматриваются механизмы действия лигандов AMPA-рецептора, ответственные за проявление различных терапевтических эффектов. Наиболее перспективные соединения синтезированы и исследованы in vitro и in vivo. Результаты моделирования подтверждены экспериментальными данными. Найден ряд новых перспективных соединений с пикомолярной активностью, уникальным сочетанием свойств и низкой токсичностью.
