|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИПМех РАН |
||
Методы вычислительной химии в дизайне нейропротекторных веществтезисы доклада
- Авторы: Палюлин В.А., Карлов Д.С., Лавров М.И., Радченко Е.В.
- Сборник: Всероссийская конференция по квантовой и вычислительной химии (Уфа, 13-17 ноября 2017 г.). Сборник тезисов докладов
- Тезисы
- Год издания: 2017
- Место издания: Издательство УГНТУ Уфа
- Первая страница: 19
- Аннотация: Нарушения в работе глутаматэргической системы, играющей важнейшую роль в функционировании ЦНС млекопитающих, приводят к серьезным нейродегенеративным заболеваниям. Поэтому создание новых лекарственных веществ, действующих на глутаматные рецепторы, является весьма актуальной задачей. Нами выполнен комплекс исследований, включающих моделирование молекулярной динамики, построение фармакофорных моделей и исследования QSAR для NMDA и AMPA-рецепторов как важнейших типов ионотропных глутаматных рецепторов. Эти рецепторы состоят из четырех субъединиц, образующих ионный канал, лиганд-связывающие и аминоконцевые домены. Антагонисты NMDA-рецептора, обратимые блокаторы ионного канала и отрицательные аллостерические модуляторы могут выступать в роли нейропротекторных соединений, в то время как положительные аллостерические модуляторы AMPA-рецептора способствуют улучшению памяти и когнитивных функций. Анализ движения аминоконцевых доменов NMDA-рецептора в присутствии положительных и отрицательных модуляторов, выполненный с привлечением методов молекулярной динамики, позволил определить влияние модуляторов на состояние ионного канала. В сочетании с результатами исследований QSAR это дает возможность осуществлять рациональный дизайн новых отрицательных модуляторов NMDA-рецепторов. Моделирование молекулярной динамики для серии комплексов положительных аллостерических модуляторов с рецепторами AMPA послужило основой для построения хороших корреляционных зависимостей между активностью модуляторов (значений pEC50) и рассчитанной энергией их связывания с рецептором, что позволяет прогнозировать активность для новых модуляторов с различными скаффолдами. Фармакофорные модели и модели связи структура-активность для положительных аллостерических модуляторов позволили сформировать серию фильтров для виртуального скрининга и дизайна новых модуляторов на базе выявленных новых скаффолдов. В результате сконструированы новые перспективные структуры, продемонстрировавшие высокую активность.
- Добавил в систему: Радченко Евгений Валерьевич