ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Ведущей темой наших исследований является выявление триггерных механизмов и сигнальных путей, которые осуществляют регуляцию работы убиквитин-протеасомной системы скелетных мышц при их функциональной разгрузке. Мы проверяли гипотезу о том, что триггером, обеспечивающим баланс между белковым синтезом и деградацией при функциональной разгрузке мышц, является пул эндогенных аминокислот. Его накопление происходит в результате ускоренного распада мышечных белков, из-за чего и наблюдается их атрофия. При разгрузке мышц нарушается баланс между сигнальными системами, контролирующими процессы синтеза и деградации белка. Две катаболические системы контролируют распад белка при этом виде атрофии: кальпаиновая и убиквитин-протеасомная. Для выявления роли протеасомной системы и накопления эндогенных аминокислот в регуляции работы сигнальных путей и атрофических процессов в скелетной мышце при её функциональной разгрузке мы ингибировали работу протеасом бортезомибом. Интенсивность синтеза белка контролировали методом оценки трансляционных процессов. Обнаружено, что процессы распада белка при ингибировании протеасомной системы в m. soleus крыс после 7 дней вывешивания существенно не ускоряются по-сравнению с контрольной группой животных. Т.е. в этой группе количество убиквитинированных белковых конъюгатов, экспрессия Е3-лигаз (MuRF-1 и atrogen-1), а также содержание кальпаина-1 было достоверно ниже, чем у вывешенных без препарата животных (p<0.05) и существенно не отличалось от уровня группы контроля. В то же время ингибирование протеасом никак не повлияло на скорость синтеза белка. Она была снижена в такой же степени, как и в группе без введения препарата по-сравнению с группой контроля p<0.05). При исследовании компонентов сигнальной системы, контролирующей синтез белка (Akt/GSK3-бета и mTOR/S6k/4E-BP1, а также ERK1/2) мы не выявили каких-либо различий в регуляции этих процессов между обеими вывешенными группами (как с препаратом, так и без него). Они в вывешенных группах были снижены в одинаковой степени относительно уровня группы контроля. Атрофия m.soleus у животных с ингибированием протеасом не отличалась от крыс, вывешенной без препарата, и была существенно снижена по-сравнению с группой контроля (p<0.05). Можно заключить, что ингибирование протеасом при разгрузке m.soleus предотвращает увеличение активности некоторых компонентов, принадлежащих катаболическим сигнальным путям и не затрагивает анаболический сигналинг. Этого оказывается недостаточно для снижения скорости атрофических процессов в скелетной мышце. Итак, ингибирование терминальных процессов утилизации белковых продуктов не влияет на скорость анаболического сигналлинга, что не позволяет предотвратить падение мышечной массы при разгрузке.