ИСТИНА

Стресс является неспецифическим ответом организма на любое требование и реализуется синхронизированной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и вегетативной нервной системы. Стресс необходим для адаптации к изменяющимся внешним и внутренним условиям и повышает шансы организма на выживание при различных угрозах. Однако чрезмерное и/или длительное действие стрессоров может приводить к дерегуляции ГГНО и развитию ряда патологических состояний, в том числе, болезней сердечно- сосудистой, эндокринной, иммунной и нервной систем. Одним из таких состояний является клиническая депрессия, приводящая к значительному снижению качества жизни и повышенному риску суицида. Существующие в настоящее время антидепрессанты недостаточно эффективны для значительной части пациентов и обладают набором серьезных негативных побочных эффектов. Механизмы развития депрессии и терапевтических эффектов антидепрессантов остаются неясными. Доминировавшая гипотеза о развитии депрессии вследствие дефицита моноаминов в мозге имеет серьезные ограничения и не привела к улучшению эффективности антидепрессантов. Разработаны другие гипотезы о механизмах развития депрессии, в частности, нейротрофическая и воспалительная гипотезы, а также гипотезы о нарушении нейрогенеза в гиппокампе и дерегуляции ГГНО как причинах депрессии. Клинические данные свидетельствуют о том, что стрессогенные события являются важным фактором риска развития депрессии, и что у значительной части страдающих депрессией пациентов наблюдается гиперактивация ГГНО, нормализуемая успешным лечением антидепрессантами. При активации ГГНО кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) секретируется нервными окончаниями срединного возвышения гипоталамуса в кровоток между гипоталамусом и гипофизом и синергически с аргинин-вазопрессином стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) из передней доли гипофиза. АКТГ стимулирует синтез и секрецию глюкокортикоидов (ГК) корой надпочечников. В норме активность ГГНО эффективно саморегулируется по механизму негативной обратной связи, что позволяет быстро снизить ее активность при прекращении угрозы гомеостазу: ГК, активируя глюкокортикоидные рецепторы в гипофизе и мозге, ингибируют выброс КРГ и АКТГ. Длительное воздействие повышенных уровней ГК вызывает нарушения функционирования контролирующих активность ГГНО гиппокампа и префронтальной коры, и, в частности, приводит к снижению уровней нейротрофического фактора мозга (BDNF) и нарушению нейрогенеза в гиппокампе. Предполагается, что это вызывает нарушение саморегуляции ГГНО и развитие симптомов депрессии. Кроме того, длительно повышенные уровни ГК дерегулируют иммунную систему, вызывая хроническое слабовыраженное воспаление, часто ассоциированное с депрессией. Исходя из гипотезы о связи гиперактивации ГГНО и депрессии, предпринимались попытки разработки антидепрессантных средств на основе антагонистов рецепторов КРГ и антагонистов или агонистов глюкокортикоидных рецепторов, однако этот подход не привел к созданию эффективных антидепрессантов. Кроме петли негативной обратной связи, осуществляемой ГК, существует негативная петля, осуществляемая АКТГ. Наше предположение состояло в том, что АКТГ-зависимая негативная обратная регуляция ГГНО может быть активирована некортикотропными агонистами ряда подтипов рецепторов АКТГ (меланокортиновых рецепторов, MCR). В модели депрессии, вызванной хроническим непредсказуемым стрессом нами обнаружено, что эндогенные некортикотропные агонисты MCR альфа-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ) и фрагмент АКТГ(4-10) и их синтетические аналоги Семакс и Меланотан II при хроническом системном введении предотвращали у крыс развитие ангедонии (снижение способности к получению удовольствия), являющейся одним из двух основных симптомов депрессии. Введение этих пептидов также ослабляло у стрессируемых крыс снижение массы тела и гипертрофию надпочечников, и нормализовало уровень BDNF в гиппокампе. В воспалительной модели депрессии а-МСГ и АКТГ(4-10) ослабляли вызванную острым системным воспалением ангедонию, нормализовали экспрессию BDNF в гиппокампе и снижали воспалительный ответ и активность ГГНО. Таким образом, некортикотропные агонисты MCR проявляют антидепрессантоподобные и антистрессовые эффекты в экспериментальных моделях депрессии. Полученные данные свидетельствуют о перспективности исследования АКТГ- зависимого пути саморегуляции активности ГГНО для разработки новых средств лечения и предотвращения связанных со стрессом патологий, в том числе, депрессии.