ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИПМех РАН |
||
Данные проект направлен на разработку и валидацию пространственных моделей рецепторов простагландина E2 человека и их применение в направленной разработке соединений, способных защищать желудочно-кишечный тракт человека от язвообразования и способствующих восстановлению имеющихся язвенных повреждений. В работе в рамках мультидисциплинарного подхода предлагается построить при помощи компьютерных методов пространственные модели простагландиновых рецепторов E2 всех четырех известных подтипов — EP1, EP2, EP3, EP4, — валидировать их путем предсказания активностей их известных агонистов и антагонистов и использовать модели для разработки низкомолекулярных соединений, способными эффективно связываться с данными мишенями. Ряд наиболее перспективных соединений предполагается синтезировать и испытать in vivo на животных моделях. В случае получения подтверждения о ключевой роли в обеспечении гастропротекторной активности селективного воздействия на один из подтипов (или их комбинацию) простагландиновых рецепторов E2, работа будет направлена на получение новых соединений-лидеров, которые могут быть доведены до лекарственных веществ с гастропротекторной активностью.
Проведено выравнивание аминокислотных последовательностей простагландиновых рецепторов человека и других животных, для которых есть данные в литературе. Из множества вариантов выбрана пространственная модель рецептора простагландина EP1. Проведена ее валидация при помощи докинга серии известных селективных агонистов и антагонистов рецепторов EP1-EP4. Получено два потенциальных места связывания лигандов, для которых получены объяснения действия модуляторов. Проведен докинг исследуемых соединений, которые были синтезированы. Готовится in vivo испытание соединений и сопоставление экспериментальных данных с предсказаниями, полученными при помощи модели.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 13 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. | Создание пространственных компьютерных моделей простагландиновых рецепторов и их валидация |
Результаты этапа: Построены компьютерные модели простагландиновых рецепторов четырех подтипов. Проведена первичная валидация моделей. | ||
2 | 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Модификация пространственных компьютерных моделей простагландиновых рецепторов и их применение в рациональной разработке новых соединений, обладающих гастропротекторной активностью |
Результаты этапа: 1. валидирована модель простагландинового рецептора человека EP1 подтипа путем проведения докинга известных селективных агонистов и антагонистов простагландиновых рецепторов EP1, EP2, EP3 и EP4 подтипов 2. выявлено два потенциальных сайта связывания, один из которых признан более вероятным на основании предсказанных характеристик связывания, а также возможности влияния связывания в этом сайте на движения трансмембранных доменов TM5 и TM6, ответственные за активацию рецептора 3. составлена фокусированная библиотека соединений, подлежащая синтезу, и проведен молекулярный докинг этих соединений в выбранный сайт связывания на рецепторе. На основании анализа результатов исследуемые соединения могут обладать агонистической активностью по отношению к рецептору. Планируется их синтез и испытания in vivo. 4. анализ позиций связывания исследуемых структур подсказал направления для рациональной модификации соединения для повышения афинности к сайту связывания |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".